一举两得！抗癌抗衰老 这种免疫疗法堪称患者的“救命恩人”

来源：生物探索2022年11月29日09:12

随着社会生活水平的不断提高，人们对生活质量的要求也越来越高。“衰老”是人生过程中的重要一环，自然不能忽视。自古以来，人们对永生的渴望可以说是只增不减。有古代帝王寻找延寿。

随着社会生活水平的不断提高，人们对生活质量的要求也越来越高。衰老作为人生的重要一环，自然不能忽视。自古以来，人们对永生的渴望可以说是只增不减。古代有皇帝求医问药延年益寿，今天有富人大把花钱抗衰老。如今，如何有效抗衰老已经成为许多学者的研究课题。

学者认为，衰老细胞的堆积是与年龄相关的炎症和疾病频发的主要原因。但是，衰老细胞的堆积存在何种分子机制，以及这种分子机制是否具有抗衰老的潜力，目前尚不清楚。此外，有研究表明，系统紊乱也是衰老的一个重要生理特征，但在人体自然衰老过程中，免疫系统是如何监控细胞衰老的，目前尚不清楚。

为了弄清上述问题，日本东京大学的一个研究小组进行了相关研究。他们发现衰老细胞异源表达程序性死亡配体1(PD-L1)，PD-L1阳性衰老细胞随年龄增长在体内积累。将程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)抗体应用于自然衰老小鼠或肝脏正常或诱发非酒精性脂肪性肝炎的小鼠，可减少小鼠PD-L1阳性细胞，改善各种衰老相关表型。

基于此，研究人员认为PD-L1在衰老细胞中异质表达的积累与衰老相关炎症有关，通过免疫检查点阻断清除PD-L1阳性衰老细胞可能是一种很有前途的抗衰老治疗策略。这项研究成果发表在《自然》杂志上，题目是《阻断PD-L1 PD-1改善衰老调查和衰老表型》。

图1研究结果(来源：[1])

由于PD-L1可以防止表达PD-1的T细胞引起的细胞毒性，研究人员假设，衰老细胞中PD-L1的表达可能使它们逃避免疫系统的监视，并随着年龄的增长而积累。为了研究PD-L1在衰老细胞中的表达，研究人员建立了p16-Creet2-TDTomato小鼠模型，发现小鼠衰老细胞中PD-L1阳性细胞明显增多，并随年龄增长而积累。经过一系列的实验观察，研究人员认为衰老细胞中PD-L1的积累可能部分是由E2F1介导的转录和蛋白酶活性的降低引起的。

接下来，研究人员检查了PD-L1是否在细胞衰老过程中充当针对T细胞免疫的免疫检查站。通过体外T细胞杀伤实验，他们发现活化的T细胞对PD-L1阴性的衰老细胞显著诱导细胞毒性，但对PD-L1阳性的衰老细胞不诱导细胞毒性，表明衰老细胞中PD-L1的表达是它们逃避T细胞免疫所必需的。

图2 PD-L1阳性衰老细胞对活化的CD8 T细胞有抗性(来源：[1])

随后，研究人员检查了来自p16-Creet2-TDTomato小鼠模型的单细胞RNA测序数据集，发现PD-L1阳性衰老细胞群的存在和选择性积累与衰老诱导的表型(如促炎症)正相关。

在过去的十年中，针对PD-1或PD-L1的单克隆抗体疗法已经取得了实质性的进展。为了评估PD-1抗体在体内对衰老细胞的影响，研究人员对p16-creer T2-TD番茄小鼠模型进行了抗PD-1治疗，并设立了对照组。

结果显示，注射抗PD-1的小鼠肺、肝、肾中的tdTomato细胞数明显低于对照组。抗PD-1处理减少了tdTomato细胞中PD-L1阳性细胞的数量，但没有减少TDTomato细胞中PD-L1阳性细胞的数量，表明细胞毒性T细胞参与了细胞衰老的免疫监测。

图3抗PD-1处理减少了tdTomato细胞中PD-L1阳性细胞的数量(来源：[1])

同时，研究人员还检验了抗PD-1介导的衰老细胞消除是否也能改善衰老表型。他们发现，在给老年野生型小鼠注射抗PD-1后，与年龄相关的肺泡容积增加、肝脏脂肪沉积、握力下降和运动能力下降的改善程度明显好于对照组。

此外，研究人员在NASH小鼠模型中也得到了相同的结果。PD-L1阳性衰老细胞的清除增加了肝脏LDL分泌，减少了NASH进展中脂质的积累，证实了依赖衰老和NASH的衰老细胞的积累通过PD-L1/PD-1途径逃避了细胞免疫。正因为如此，抗PD-1治疗可以减弱T细胞的抑制作用，激活T细胞的免疫监控，清除体内衰老细胞，改善衰老表型。

从以上研究分析可以得出，即使在同一细胞类型中，PD-L1阳性衰老细胞总是比PD-L1阴性衰老细胞代表更多的炎症，PD-L1阳性衰老细胞的累积可能比单纯的衰老细胞数量增加带来更多的不良结果。因此，选择性抑制PD-L1阳性衰老细胞的积聚是优于传统衰老疗法的抗衰老策略。

略。抗PD-1治疗既可抗癌，又可抗衰，治病又防衰，堪称患者的 生命拯救者 ！

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