Science子刊:潘永诚/金鹏/唐北沙建立神经元核内包涵体病首个转基因小鼠模型 |
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来源:生物世界 2022-12-01 18:20
该研究通过建立NIID患者来源的hNPCs细胞模型和全身性转基因小鼠模型,发现GGC重复异常扩展的NOTCH2NLC基因编码产生多种毒性蛋白 人类基因组中约有150万个短串联重复位点,迄今为止已发现50余种由短串联重复序列(Short tandem repeats, STR)扩展超过正常范围引起的疾病,统称为多核苷酸重复扩展疾病(Repeats expansion disorders)。神经元核内包涵体病(Neuronal intranuclear inclusion disease, NIID)是一种以广泛存在于中枢、周围神经系统及外周组织细胞中核内嗜酸性包涵体为主要病理特征的遗传性神经退行性疾病。 NIID临床表现异质性大,主要表现为痴呆、肌无力等,还可见帕金森样症状、小脑共济失调、震颤等运动障碍以及发作性的意识障碍、感觉障碍等症状。2019年,中国、日本不同研究团队独立报道NOTCH2NLC基因5 非编码区GGC重复异常扩展突变为NIID的致病变异。该突变还与东亚人群原发性震颤等运动障碍疾病相关,然而在欧美人群中却很少见。 近年来,有不同学者提出NOTCH2NLC基因GGC重复异常扩展(简称GGC重复)通过GGC上游非经典AUG密码子翻译产生含多聚甘氨酸(polyglycine, polyG)的uN2CpolyG蛋白,产生细胞毒性参与NIID发病。NIID的分子发病机理是研究者的关注热点。 近日,中南大学湘雅医院潘永诚、唐北沙与美国Emory大学金鹏合作在Science Advances期刊发表了题为:Expression of expanded GGC repeats withinNOTCH2NLCcauses behavioral deficits and neurodegeneration in a mouse model of neuronal intranuclear inclusion disease的研究论文。



综上,该研究通过建立NIID患者来源的hNPCs细胞模型和全身性转基因小鼠模型,发现GGC重复异常扩展的NOTCH2NLC基因编码产生多种毒性蛋白,导致NIID样的病理改变和临床表型;发现异常选择性剪接可能在NIID的分子发病机制中发挥重要作用。
中南大学湘雅医院神经内科刘琼、张凯琳和美国Emory大学医学院Yunhee Kang为论文共同第一作者;中南大学湘雅医院神经内科潘永诚、唐北沙和美国Emory大学医学院金鹏为论文共同通讯作者。
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