Clin Cancer Res: 使用小分子抑制剂选择性靶向STAT3是治疗胰腺癌的一种潜在策略

来源：100医药网原创 2022-12-13 11:43

信号转导和转录激活因子3(STAT3)是一种潜在的细胞质转录因子，属于STAT家族蛋白。在细胞因子、生长因子等信号的刺激下，STAT3被结构性激活，支持肿瘤细胞的存活、生长、迁移、耐药和免疫逃避。

信号转导和转录激活因子3(STAT3)是一种潜在的细胞质转录因子，属于STAT家族蛋白。在细胞因子、生长因子等信号的刺激下，STAT3被结构性激活，支持肿瘤细胞的存活、生长、迁移、耐药和逃避。STAT3信号通路的激活与疾病进展和预后不良密切相关，因此STAT3是肿瘤治疗的重要靶点。

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近日，来自华东师范大学的研究者们在Clin Cancer Res杂志上发表了题为 Selectively targeting STAT3 using a small molecule inhibitor is a potential therapeutic strategy for pancreatic cancer 的文章，该研究工作展示了一流的选择性STAT3抑制剂WB436B，作为治疗的潜在候选药物。

胰腺癌是人类所有癌症中预后最差的一种，迫切需要新的有效治疗方法。信号转导和转录激活子3(STAT3)已被证明是治疗胰腺癌的一个有前途的靶点。然而，选择性靶向小分子的STAT3仍然是一个具有挑战性的问题。

研究者通过基于结构的虚拟筛选和直接结合实验，筛选出130多万个化合物，以确定STAT3抑制剂的特异性。通过诱导FIT分子对接模拟、Rosetta配基计算和定点突变对WB436B结合的氨基酸残基进行了验证。

另外，研究者通过微量热电泳法、表面等离子体共振法、体外激动法、RNA测序法和选择性细胞生长抑制法检测WB436B的靶向效应。在四种动物模型上进行体内研究，以评估WB436B对肿瘤生长和转移的影响。采用Kaplan-Meier分析评估存活率。

与其他STAT家族蛋白相比，WB436B能选择性地与STAT3结合，体外抗肿瘤活性比具有代表性的STAT3抑制剂提高10-1000倍。WB436B选择性地抑制STAT3-Tyr705的磷酸化、STAT3靶基因的表达以及STAT3依赖的胰腺癌细胞的活力。

WB436B能显著抑制体内肿瘤的生长和转移，延长荷瘤小鼠的生存时间。机制研究表明，WB436B在STAT3Src同源2(SH2)区有独特的结合位点。

WB436B在小鼠胰腺癌转移模型中具有抗肿瘤转移活性

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综上所述，本研究提出WB436B是一种高效和选择性的STAT3抑制剂，在体内和体外都能显著抑制胰腺癌的生长和转移。此外，在临床前胰腺癌模型中，WB436B可使PDX肿瘤完全消退，并显著延长小鼠的生存时间。本研究的结果为支持STAT3作为治疗胰腺癌的药物靶点奠定了坚实的基础，并评价了WB436B作为胰腺癌治疗的潜在候选者。（ 100yiyao.com）

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