2022年这4款抗肿瘤新药上市，深刻改变了临床实践

DS8201是继恩美曲妥珠单抗之后的全球第二款获批抗HER2 ADC药物，多次获得FDA授予的突破性疗法认证。今年共获批了3个适应症： 2022年5月4日，FDA批准DS8201用于既往经历过至少1次抗HER2治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者； 2022年8月5日，FDA批准DS8201用于经过化疗或辅助化疗6个月内疾病复发的HER2低表达（IHC1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌患者； 2022年8月11日，FDA批准DS8201用于既往接受过一种系统疗法的HER2突变不可切除或转移性非小细胞肺癌患者。 获批证据：基于关键3期试验DESTINY-Breast 03（NCT03529110）结果【3】，DS8201获批既往接受过抗HER2疗法的不可切除或转移性HER2+乳腺癌患者。DB-03是一项与恩美曲妥珠单抗头多头的临床试验。在中期分析报告中，相较于恩美曲妥珠单抗，DS8201将1年疾病进展或死亡风险降低72%。 图：DESTINY-Breast 03研究主要结果（来源：医药魔方DeepMed数据库） 但是值得注意的是，DS8201的获批也伴随着FDA的黑框警告，存在间质性肺病和胚胎/胎儿毒性。前不久（12月8日），阿斯利康公布了DESTINY-Breast03的最新结果，DS8201组和恩美组中位随访时间分别为28.4个月和26.5个月，主要终点PFS中，与恩美相比，DS8201可降低疾病进展或死亡风险67%。 除了以上适应症，DS8201备受瞩目的还有在HER2低表达乳腺癌领域取得的突破性进展。此次获批是基于DESTINY-Breast04的结果，这是首个治疗HER2低表达转移性乳腺癌的III期研究。在今年的大会上公布了这项研究的结果。在HR+患者中，DS8201治疗组中位PFS相较于TPC治疗延长4.7个月（10.1 vs 5.4个月），疾病进展或死亡风险显著降低49%（HR 0.51，95% CI：0.40~0.64，p＜0.0001）【4】。

图：DESTINY-Breast 04研究主要结果（来源：医药魔方DeepMed数据库）

DS8201是肺癌领域首个HER2靶向药物，获批用于既往接受过一种系统疗法HER2突变的不可切除或转移性NSCLC患者。此项获批是基于II期试验DESTINY-Lung02（NCT04644237）结果，ORR达到53.8%【5】。这项获批也开启了ADC药物在肺癌领域的新纪元。

图：DESTINY-Lung02研究主要结果（来源：医药魔方DeepMed数据库）

魔方点评：DS8201自上市以来就一路披荆斩棘，在胃食管交界处癌，，乳腺癌，肺癌等领域取得了非常不错的成果，短短3年里在美国、欧洲、日本等地一共获批了12个细分适应症。同时，目前全球范围内，在研II/III期临床试验占比接近70%。

图：德曲妥珠单抗获批适应症情况（来源：医药魔方NextPharma数据库）

今年DS8201最大的 彩蛋 莫过于DB-04研究结果出炉，这也确立了DS8201作为HER2低表达转移性乳腺癌新的治疗新标准。除了DB-04研究，在今年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，DS8201的II期TALENT研究的首个分析结果也重磅发布。

TALENT研究是DS8201在HR+/HER2低表达早期乳腺癌新辅助治疗的首次探索。患者以1:1的比例随机分配至DS8201单药治疗组（A组）和DS8201+阿那曲唑治疗组（B组）。研究的主要终点为患者手术时的pCR率。

意向性分析结果显示，A组ORR为68%，其中2例为CR，15例为PR；B组ORR为58%，2例为CR，14例为PR。其结果显示，DS8201作为新辅助治疗，在HER2低表达、HR阳性的早期局限性乳腺癌患者中显示出良好的疗效，并表现出良好的安全性特征，其疗效似乎不受添加内分泌治疗的影响。 为何DS8201能够在HER2低表达人群中获得如此优异的结果？从机制上来看，这与DS8201优异的旁观者效应息息相关。德曲妥珠单抗与HER2受体形成复合物进入肿瘤细胞内，在溶酶体酶的作用下被裂解并释放出新型拓扑异构酶I型抑制剂 （DXd）。DXd独特的化学性质，使其具有良好的细胞膜渗透性，能渗透并杀伤旁邻肿瘤细胞，即产生旁观者效应。并且，DS8201的药物/抗体比率值高达8，即一个曲妥珠单抗分子可以同时偶联8个DXd，这些特性有助于DS8201针对HER2低表达患者也能发挥强效的抗肿瘤作用。 除HER2低表达人群之外，在今年的圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，Ⅲ期DESTINY-Breast02研究（NCT03523585）结果公布：在既往接受恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，与医生选择的治疗（TPC）相比，DS8201在晚期HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的疾病进展或死亡风险下降约65%。 目前除了已上市的DS8201，HER2低表达乳腺癌的临床在研药物如下表中所示，包括正在进行III期试验的曲妥珠单抗、维迪西妥单抗和一个癌症疫苗，以及两个II期临床药物和两个I期临床试验的药物。 表：目前HER2低表达乳腺癌在研药物（来源：医药魔方NextPharma及DeepMed数据库）

医药网新闻