PNAS：靶向SPOP蛋白有望阻止包括阿尔茨海默病在内的tau蛋白病

来源：100医药网原创 2022-12-31 15:39

在一项新的研究中，Kraemer和他的团队确定了一种似乎对形成异常的tau聚集物至关重要的蛋白。他们发现，通过阻断产生该蛋白所需的基因，有可能防止tau蛋白在动物模型中的积累。

今年11月，科学家们报告说药物lecanemab减缓了阿尔茨海默病的进展。它的效果是中等的，但它引起了巨大的兴奋，因为这是第一次有一种药物被证明能够影响这种无情的不治之症的进程。

作为一种制成的抗体，药物lecanemab有助于清除一种称为 淀粉样蛋白（A ）的异常蛋白，它在脑细胞周围形成不溶性的块状物，称为淀粉样蛋白斑块。人们认为，淀粉样蛋白引发并维持了脑细胞的破坏，导致认知能力下降，并最终导致困扰阿尔茨海默病患者的痴呆症。

但是许多人认为，任何治疗方法要想对阿尔茨海默病的病程产生重大影响，他们还必须靶向第二种迄今为止还没有得到像A 那样多的关注的蛋白，即一种叫做tau的蛋白。

美国华盛顿大学医学院老年学与老年医学系医学教授Brian Kraemer说， 淀粉样蛋白斑块启动了这种疾病的级联反应，所以尝试消除它们是有意义的，但杀死脑细胞的是tau。

Kraemer专门研究由tau引起的神经退行性疾病，即tau蛋白病（tauopathy）。这些疾病包括一长串无法治愈的神经退行性疾病。在一些疾病中，异常的tau蛋白似乎是主要的致病原因。这些疾病被称为纯粹的tau蛋白病（pure tauopathy）。它们包括额颞叶变性（frontotemporal lobar degeneration）、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）和皮克氏病（Pick s disease）。另一方面，阿尔茨海默病被称为混合性tau蛋白病（mixed tauopathy），因为A 也起作用。

蛋白tau稳定了细胞内称为微管的关键结构。这些结构作为细胞的内部骨架，并充当细胞将物质从一个地方运送到另一个地方的管道。

在阿尔茨海默病和其他的tau蛋白病中，tau是有缺陷的。它与微管分离，在细胞内形成不溶性的聚集物，称为神经纤维缠结物。微管的破裂和神经纤维缠结物的积累破坏了脑细胞发挥功能的能力，并最终导致细胞死亡。

Kraemer说， 如果我们要靶向阿尔茨海默病中的任何一种靶标，我们可能应该靶向tau。它与认知功能障碍的下降紧密相关。你想摆脱淀粉样蛋白，但你真正想要的是保持认知能力。这需要靶向tau。

在一项新的研究中，Kraemer和他的团队确定了一种似乎对形成异常的tau聚集物至关重要的蛋白。他们发现，通过阻断产生该蛋白所需的基因，有可能防止tau蛋白在动物模型中的积累。相关研究结果于2022年12月27日在线发表在PNAS期刊上，论文标题为 SPOP loss of function protects against tauopathy 。

该蛋白被称为SPOP（speckle-type POZ protein）。这个名字指出了它在细胞的斑点样区室中发现，以及它包含一段称为POZ结构域的特殊氨基酸片段。这是Kraemer和他的同事们发现的与tau蛋白病有关的几种蛋白之一。另一种蛋白被称为SUT-2（suppressor of tauopathy-2），目前正在探索它的治疗潜力。

SPOP在与tau相关的疾病中发挥的确切作用尚不清楚。但它似乎参与了细胞处理和消除缺陷蛋白的一个重要过程。他们的研究结果表明，如果能够开发出抑制这种蛋白作用的药物，就有可能治疗阿尔茨海默病和其他的tau蛋白病。

为了确定这些关键的调节蛋白，Kraemer和他的同事们使用了他的实验室在二十年前构建的一种动物模型。该模型是一种通常在土壤中发现的小线虫---秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）---的基因工程版本。秀丽隐杆线虫的寿命只有大约三周，因此它是研究基因突变如何影响有机体整个生命周期的生长、发育和功能的理想选择。

为了构建这种模型，Kraemer和他的团队将人类的tau蛋白编码基因引入了这种线虫。在他们的实验中，这些作者证实这种线虫模型会出现许多在人类tau蛋白病中看到的异常情况：不溶性tau的积累，进行性神经细胞死亡，行为缺陷和寿命缩短。

在tau转基因动物中，SPOP-1过表达增加了幼虫的致死率。图片来自PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2207250120。

这些作者随后对这种线虫模型中的所有基因进行了筛选，看看随机敲除其中的任何一个基因是否能阻止这些变化。这种方法使他们首先确定了SUT-2基因，最近又确定了SPOP基因。

论文第一作者、华盛顿大学医学院神经科学研究生项目的Randall Eck说， 当我们在这种线虫模型中消除SPOP蛋白时，我们看到tau的积累和进行性神经细胞死亡急剧减少，行为缺陷和寿命也得到改善。

Kraemer、Eck和该领域的其他研究人员如今正在研究他们在这种线虫动物模型中的发现是否可以转化为人类的治疗方法。第一步是看看抑制这些基因是否能在该疾病的小鼠模型中产生类似的保护作用。抑制SUT-2基因的研究是有希望的，而对SPOP的研究正在进行中。

Kraemer说， 我们仍然处于开发有效的阿尔茨海默病缓解药物的早期阶段。tau抑制剂可能足以治疗纯粹的tau蛋白病，但对于阿尔茨海默病，我认为我们必须同时靶向tau和淀粉样蛋白才能获得有效的治疗。 （100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

Randall J. Eck et al. . PNAS, 2022, doi:10.1073/pnas.2207250120.

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