Int. J. Biol. Sci:去甲基化HER2抑制其蛋白质降解促进乳腺癌进展 |
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来源:100医药网原创 2023-01-30 15:01
乳腺癌是世界上女性恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位。它是一种异质性疾病,包括5个亚型:基底样、腔A、腔B、未分类和人表皮生长因子受体2(HER2)。是世界上女性恶性肿瘤发病率和死亡率的第一位。它是一种异质性疾病,包括5个亚型:基底样、腔A、腔B、未分类和人表皮生长因子受体2(HER2)。其中,HER2阳性(HER2+)表型占乳腺癌患者的25%。
HER2蛋白过度表达和基因扩增降低总存活率与预后不良相关。HER2+乳腺癌的病理参数通常是不利的,如高级别、有淋巴结转移、高细胞增殖率和低分化。由于HER2靶向治疗的应用进展,在过去的十年中,HER2+乳腺癌患者的总体生存时间有所延长。除了了解获得性耐药的机制外,迫切需要开发新的分子靶点来治疗HER2+乳腺癌患者。
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近日,来自广州医科大学附属肿瘤医院的研究者们在Int. J. Biol. Sci.杂志上发表了题为 Neddylation of HER2 Inhibits its Protein Degradation and promotes Breast Cancer Progression 的文章,该研究证明了依赖NEDD8的HER2嵌合促进乳腺癌肿瘤生长的作用是以前未曾发现的。
HER2是一种具有固有酪氨酸激酶活性的跨膜受体,在几乎25%的人类乳腺癌中过度表达。在本研究中,研究者报告HER2的缺失是一种新的翻译后修饰,它控制着HER2在人类乳腺癌中的表达和致癌活性。
在人类乳房标本中检测到NEDD8和NEDD8激活酶E1亚基1(NAE1)这两个关键成员。乳腺癌组织中NEDD8和NAE1的过度表达与HER2的表达呈正相关。随后的结构和功能实验表明,HER2与NEDD8和NAE1直接相互作用,而HER2蛋白的表达因去氧缺失而降低。
从机制上讲,去氧代谢抑制通过改善HER2蛋白的泛素化来促进其降解。HER2的过表达消除了核糖核酸耗竭引发的细胞生长抑制。与曲妥珠单抗协同抑制肿瘤生长可显著抑制HER2阳性乳腺癌的生长。
介导HER2降解和促进乳腺癌进展的代谢模型
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综上所述,研究者认为neddyling是HER2的一种新的修饰,并揭示了HER2 nedinging与乳腺癌的发生发展和不良预后呈正相关。本研究的发现可能为精确治疗开辟了一条新的途径,通过靶向乳腺癌患者的缺陷性HER2蛋白。( 100yiyao.com)
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