Science子刊：朱轩/陈福和团队揭示TMPRSS家族以外的膜蛋白酶对于SARS

Science子刊：朱轩/陈福和团队揭示TMPRSS家族以外的膜蛋白酶对于SARS-CoV-2入侵细胞的促进作用及其作用机制

来源：朱轩/陈福 2023-02-01 16:33

在体外和动物模型中，该研究均证实了相对于SARS-CoV-2原始株而言，Omicron 在入侵细胞的过程中，对于TMPRSS2的依赖性减弱，而对于MT-MMP 的依赖性增强。

香港大学李嘉诚医学院微生物系的最新研究成果 Altered host protease determinants for SARS-CoV-2 Omicron 在Science的子刊Science Advances上发表。通过一系列体外和体内实验，该研究系统性地探究了细胞膜上的蛋白酶对于SARS-CoV-2 原始株以及Omicron入侵细胞的影响。证实了除TMPRSS2以外，SARS-CoV-2可有效利用细胞膜上的膜型基质金属蛋白酶（MT-MMP）以及去整合素金属蛋白酶（ADAM）以入侵细胞。在仓鼠模型中，抑制MMP能够大幅度减少SARS-CoV-2的复制并减轻肺部组织病理学的损伤。更为重要的是，在体外和动物模型中，该研究均证实了相对于SARS-CoV-2原始株而言，Omicron 在入侵细胞的过程中，对于TMPRSS2的依赖性减弱，而对于MT-MMP 的依赖性增强。因此，在临床上，抑制MMP的药物值得更深入研究以作为治疗SARS-CoV-2 Omicron的新手段。

香港大学李嘉诚医学院微生物系陈福和临床副教授，博士生黄馨儿，胡冰杰，柴悦为该成果的第一作者。香港大学李嘉诚医学院微生物系朱轩助理教授为该文章的通讯作者。 MT-MMP和ADAM 对于SARS-CoV-2 入侵的促进作用 研究团队通过假病毒入侵实验证实， 除了TMPRSS家族的蛋白酶以外，在细胞中过表达MT-MMP和ADAM 对于SARS-CoV-2 入侵的也有促进作用。通过mRNA高通量测序,研究团队发现能促进SARS-CoV-2入侵的MT-MMP和ADAM蛋白酶不仅在呼吸道表达，在其他组织中也有表达，强调了MT-MMP 和ADAM对于SARS-CoV-2入侵的生理学重要性。

MT-MMP 及ADAM 促进SARS-CoV-2 入侵的机制

研究团队进一步探究了MT-MMP 及ADAM 促进SARS-CoV-2 入侵的机制。研究发现MT-MMP和ADAM 都能促进SARS-CoV-2 诱导的合胞体形成，从而促进SARS-CoV-2的入侵。由于新冠病毒入侵宿主细胞主要通过细胞膜融合途径和内吞体途径，研究团队利用氯化铵抑制内吞体途径，发现MT-MMP主要通过细胞膜融合途径促进新冠病毒入侵，而ADAM主要通过内吞体途径促进新冠病毒入侵。同时，研究团队还发现，MT-MMP能够切割新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）以及新冠病毒的细胞受体（ACE2），从而激活刺突蛋白与受体的结合，促进病毒的入侵。

抑制MMP减少SARS-CoV-2复制 在细胞模型和动物模型上，研究团队都发现MMP抑制剂能够减少新冠病毒的复制。同时，MMP抑制剂也减轻了实验仓鼠肺里的组织损伤。并且，联合使用丝氨酸蛋白酶抑制剂（Camostat）和MMP抑制剂能够在更低浓度对病毒有更大程度的抑制作用。

奥密克戎对于MT-MMP依赖程度比野生株更高

研究团队通过假病毒实验对比了SARS-CoV-2 野生型和奥密克戎对于不同蛋白酶的依赖程度。研究表明，奥密克戎对于TMPRSS2的依赖程度下降，而对于MT-MMP的依赖程度增加。在动物实验中，使用丝氨酸蛋白酶抑制剂（Camostat）无法显著减少奥密克戎在仓鼠鼻腔及肺里的活病毒含量，然而MMP抑制剂（incyclinide）仍然显示出有效的抗病毒能力。

总体而言，该研究系统性地研究了膜蛋白对于新冠病毒入侵的影响，发现了除TMPRSS2以外，MT-MMP及ADAM等膜蛋白酶对于新冠病毒的入侵及复制也起着重要作用。同时，研究也发现奥密克戎降低了对于TMPRSS2的依赖性，而增强了对于MT-MMP的依赖性。该研究提供并完善了关于膜蛋白酶促进冠状病毒入侵细胞的认知，并为新冠病毒变异株的药物设计提供了新的思路。

PI课题组简介

朱轩博士，博士生导师。现任香港大学李嘉诚医学院微生物学系及香港大学新发传染病国家重点实验室助理教授。专注冠状病毒致病性及病毒宿主相互作用研究，发表论文140余篇，总引用 15,000次(Scopus)。其中以第一/通讯(含共同)作者身份在Nature, Lancet, Cell Host Microbe, Nature Microbiology, Cell Research, Lancet Microbe, Nature Methods, Nature Communications, Science Advances等期刊发表论文 55篇。2021和2022被科睿唯安评为世界被引用数排名前 1% 的学者之一以及年度"全球高被引学者"。

陈福和医生，博士生导师， 现任香港大学李嘉诚医学院微生物系临床副教授，香港玛丽医院微生物科名誉顾问医生及香港大学深圳医院传染病与微生物科顾问医生。专注冠状病毒研究，发表论文320余篇，总引用 32,000次。其中以第一/通讯(含共同)作者身份发表超过120余篇论文，包括7篇在The Lancet, Science 和Nature上发表的论文。根据科睿唯安, 自2015年起他每年均被列为 全球被引用最多的1%学者 , 以及 2021和2022年度"全球高被引学者" (2个特定领域: "微生物学" 和 "学")。 文章链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add3867

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