Circulation Research: 一种新型多肽可以有效的抗心律失常 |
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来源:100医药网原创 2023-02-09 13:32
室性心律失常和心脏性猝死(SCD)是充血性心力衰竭(HF)和急性心肌梗死患者死亡的主要原因。室性和心脏性猝死(SCD)是充血性心力衰竭(HF)和急性患者死亡的主要原因。尽管有潜在的负性肌力作用, 受体阻滞剂一直是这些患者抗心律失常治疗的主要药物,而经典的离子通道阻滞剂已被证明相对无效甚至有害。植入型心律转复除颤器疗法在预防SCD方面非常成功,但不能预防心律失常。因此,迫切需要新的抗心律失常治疗原则。
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近日,来自德累斯顿理工大学的研究者们在Circulation Research杂志上发表了题为 CNP Promotes Antiarrhythmic Effects via Phosphodiesterase 2 的文章,该研究揭示了CNP表现出强烈的PDE2依赖的抗心律失常作用。因此,CNP-PDE2轴是未来抗心律失常策略的一个新的和有吸引力的靶点。
室性心律失常和心脏性猝死是心肌梗死后最常见的致死性并发症。抗心律失常药物治疗仍然是临床上的一个挑战,人们非常需要新的概念。在本研究中,研究者重点介绍保护心脏的C型利钠肽(CNP)作为一种新的抗心律失常作用。
研究者推测,CNP的抗心律失常作用是由PDE2(磷酸二酯酶2)介导的,该酶具有cGMP刺激cAMP主要降解cAMP的独特性质。因此,CNP可能促进PDE2介导的cAMP和cGMP信号通路之间负向串扰的有益作用。
为了确定cGMP介导的PDE2在CNP刺激下的抗心律失常作用,研究者在体内、器官水平和分离的心肌细胞以及人诱导的多能来源的心肌细胞中分析了心律失常事件和细胞内触发机制。
在体外灌流的小鼠心脏上,CNP可消除缺血/再灌流损伤后的心律失常。在小鼠注射大剂量儿茶酚胺后,抑制PDE2可阻断CNP的抗心律失常作用。在小鼠心室肌细胞中,CNP钝化儿茶酚胺引起的心律失常事件以及心、心和钙离子触发频率的增加。
从机制上讲,这是由于细胞内cAMP水平降低和钙处理蛋白的磷酸化减少所致。关键实验在人IPSC来源的心肌细胞中得到证实。因此,保护CNP的作用可以被特定的药物PDE2抑制或心肌细胞特异性的PDE2缺失所逆转。
CNP可钝化儿茶酚胺引起的心律失常事件以及心动过速、心动过速和钙离子放电频率的增加
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本研究为CNP通过刺激PDE2发挥较强的抗心律失常作用提供了证据。 -肾上腺素能刺激引起的致心律失常离子电流和SRCaSpF的抑制增加是其机制。值得注意的是,CNP不影响异丙肾上腺素的正性肌力作用。因此,激活CNP-PDE2轴是进一步开发临床前和临床治疗心律失常的一条有价值的途径。( 100yiyao.com)
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