Cell子刊：这个负责酒精代谢的基因，有助于延长寿命

来源：生物世界 2023-02-28 14:38

这项研究发现，与酒量相关的酒精脱氢酶ADH-1是促进长寿的下游效应物，其激活足以延长从酵母到人类的健康寿命和最终寿命。这提示我们，ADH-1可能是一个十分重要的抗衰老干预靶点

众所周知，喝酒有害健康，许多研究表明，酒精（乙醇）是一种致癌物，喝酒与包括癌症在内的一系列伤害和疾病有关。我们在喝酒后，酒精进入体内，首先被肝脏中的乙醇脱氢酶（ADH）转化为乙醛，乙醛被乙醛脱氢酶（ALDH）转化为乙酸，乙酸最终被转化为二氧化碳和水。

通常情况下，人们的ADH酶活性相差不大，而ALDH酶活性则差别较大，因此，ALDH活性是酒量主要决定因素。增加ALDH酶活性能够加速酒精代谢的有毒的中间产物乙醛的转化，减少饮酒对身体的伤害。

那么，增加ADH酶活性会有什么益处呢？一项最新研究显示，增加乙醇脱氢酶1（ADH-1）活性可延长寿命。

近日，美国弗吉尼亚大学的研究人员在Cell子刊Current Biology上发表题为：Increased alcohol dehydrogenase 1 activity promotes longevity（增加乙醇脱氢酶1活性可延长寿命）的研究论文。

该研究发现了由乙醇脱氢酶（ADH）介导的抗衰老反应（简称AMAR），这种酒精代谢相关的酶在多种长寿秀丽隐杆线虫模型中被激活，并且是长寿表型所必须的。不仅如此，ADH-1同源物在禁食小鼠和人类（多项研究表明禁食促进长寿）中同样被诱导，表明ADH-1在广泛的物种中发挥抗衰老效应。

这项研究提示我们，ADH-1可能是一个十分重要的抗衰老干预靶点，可以之为核心开发全新的抗衰老疗法。

近年来，全球老龄化程度加剧，抗衰老研究成为了世界生命科学领域关注的前沿和热点。在过去的几十年里，科学家们一直在努力破解人类衰老的秘密，与衰老相关的信号分子被相继发现，并以此衍生了多种抗衰老疗法。

然而，这些衰老相关因子大多是上游信号枢纽（如mTOR）或中间转录因子（如FOXO/DAF-16），目前尚不清楚是否有下游效应物对长寿是必要且充分的。具有强大抗衰老作用的下游效应物有助于揭示决定衰老速度的基本机制，并且可能是更安全、更有效的抗衰老靶标。

发掘这种长寿的下游效应物的一个十分有吸引力的方法是研究在多种促长寿条件下负责激活抗衰老程序的转录因子（TFs），其中一个突出的抗衰老TF是转录因子EB（TFEB）。在研究衰老的模式生物 秀丽隐杆线虫（C. elegans）中，TFEB的同源物为HLH-30。

多项研究显示，激活HLH-30可以延长线虫寿命并减少衰老相关的生物标志物。此外，有研究表明，作为自噬和溶酶体生物发生的主要调节因子，HLH-30通过激活自噬来延长健康和寿命，而自噬被认为是生物体长寿所普遍必须的。

在这项最新研究中，研究团队在mxl-3突变的长寿线虫模型（以下简称：mxl-3线虫）发现了与上述研究不同的新现象：

由mxl-3驱动的长寿需要HLH-30的活性，而HLH-30是自噬的主要调节因子，研究团队首先假设HLH-30通过激活自噬促进了mxl-3线虫的长寿。但与预期相反，研究团队发现自噬在mxl-3线虫中没有被激活。在这些拥有长寿表型的mxl-3线虫中，自噬和溶酶体活性都不是必需的。简而言之，mxl-3线虫的寿命依赖于HLH-30，但不依赖于自噬。

ADH-1对于延长寿命和健康寿命是必要和充分的

与此同时，研究团队意外地发现，编码酒精脱氢酶ADH-1的基因在mxl-3线虫和其他依赖于HLH-30的长寿线虫模型中被诱导，包括热量限制（eat-2突变体）、胰岛素信号缺乏（daf-2缺陷）和生长受限（mTOR抑制）。

更重要的是，ADH-1基因对于所有这些抗衰老干预的长寿表型都是必要的，并且过表达ADH-1就足以延长秀丽隐杆线虫的寿命。进一步的研究表明，ADH-1通过代谢有毒的甘油来延长寿命，这种有害物质会随着年龄的增长而不断积累。

ADH-1通过阻止促进衰老的代谢物甘油的积累来延长寿命

最后，研究团队还提出证据表明，ADH-1的抗衰老能力可能在物种之间是高度保守的，具有从低等生物到高等动物的广泛性。例如，ADH-1过表达也可以延长酵母的寿命，ADH-1直系同源物在热量受限的小鼠和人类中同样被诱导。

ADH-1在热量限制下被诱导激活，并足以延长酵母的寿命

总而言之，这项研究发现，与酒量相关的酒精脱氢酶ADH-1是促进长寿的下游效应物，其激活足以延长从酵母到人类的健康寿命和最终寿命。这提示我们，ADH-1可能是一个十分重要的抗衰老干预靶点，可以以之为核心开发全新的抗衰老疗法。

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