罕见疾病的新突破：发现三种罕见病未知的遗传原因

原发性淋巴水肿是一种罕见的疾病，其特征是淋巴管发育异常或功能障碍，导致淋巴液在组织中堆积，引起水肿和其他相关症状。ERG编码转录因子，这种转录因子在正常情况下对淋巴管发育和功能起着重要的调控作用。如果ERG发生功能丧失突变，则可能会影响淋巴管的正常发育和功能，导致淋巴液不能正常流动，从而引起原发性淋巴水肿。

BeviMed发现ERG基因中高影响突变与特定疾病 原发性淋巴水肿 具有显著的遗传关联。三个高PPA的变异负责该遗传关联，它们的位置范围从Ensembl转录本ENST00000288319.12的密码子182到463。其中一个患者的父母有两个无变异等位基因，表明该截短杂合变异是新生突变。第四个家庭的参与者在100KGP中注册时，因其他疾病而被收集数据，但在手动检查数据时，发现该参与者除了已知疾病特征外，还有与原发性淋巴水肿相关的特征，这提供了在探索队列中的内部验证。

先证者的父亲为嵌合体。ERG在淋巴内皮细胞核中的高表达水平，与淋巴管生成期间的转录调控功能相一致。此外，在原发性淋巴水肿病例中，缺陷的淋巴管生成可能是由于ERG的可用性减少（由于无义介导的降解或错误定位）而导致的。Erythroblast Transformation Specific（ETS）家族转录因子编码基因ERG的功能丧失突变导致原发性淋巴水肿。

图1ERG中的功能丧失变异是原发性淋巴水肿的原因（图源：[1]）