Nectin

Padcev是由靶向Nectin-4的单抗enfortumab与MMAE通过随机偶联获得，针对晚期尿路上皮癌。这款全球首批Nectin-4 ADC虽已成功实现商业化，改变了晚期尿路上皮癌近30年无药可医的治疗现状。然而，Padcev并非完美，相对于晚期尿路上皮癌的良好的治疗效果，这款nectin-4 ADC在其他实体瘤中的表现平平，迄今在其他实体瘤中尚无突破进展。此外，眼毒性，肺毒性及血液毒性等问题也限制了这款药物的广泛应用[8]。这也给后来者在这一领域突破带来了潜在的重大机会[9,10]。

Bicycle Therapeutics公司开发的Nectin-4靶向双环肽偶联毒素（BTC）BT8009目前处于临床I/II期阶段。其含有一个能够结合Nectin-4的双环肽，通过惰性肌氨酸链和可裂解linker偶联于MMAE。BT8009能够快速穿透肿瘤组织，快速释放并长期保留MMAE，但是它在血浆中的半衰期很短，因此可使暴露到其他组织的毒素降低[11]。

Emergence的Nectin-4 ADC候选产品ETx-22的抗体通过改良后具有高度特异性，不结合皮肤表达的Nectin-4。其Payload为 -鹅膏菌素（alpha‑Amanitin），对处于增殖和静息状态肿瘤细胞均有抑制活性。此外，其linker上增加了一个内源性肌氨酸链，改善了ADC的药学性质[12]。目前该项目仍在临床前阶段。

迈威生物的ADC药物依据第三代定点偶联技术IDDCTM构建。经专利检索，推测9MW2821采用了基于双取代马来酰亚胺的二硫链桥接定点偶联技术，与同类技术相比，其偶联过程可靠，偶联产物更加均一，反应后经纯化获得的抗体偶联物终产品碎片峰低于3%，优于其他桥连定点技术开发的ADC药物。

根据迈威生物公告的披露，9MW2821在亲和力、内吞性质、初步的体内及体外药效活性、药物代谢性质、初步安全性等方面均表现出良好的成药性；其在多种动物肿瘤模型中也显示了良好的抑瘤效果。此外，研究表明其在食蟹猴、小鼠体内的安全性均优于Padcev，具有更好的治疗窗。

频传捷报，Nectin-4未来可期

近日，默沙东、安斯泰来和Seagen三家同时宣布FDA加速批准Keytruda联合Padcev一线治疗不适合接受以顺铂为基础化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（la/mUC）。这是首款一线治疗mUC的PD-1和ADC联合疗法。据报道，Keytruda联合Padcev的ORR为68%（95% CI：58.7-76.0），完全和部分缓解率分别为12%和55%。

Nectin-4这一靶点除了在联合疗法中取得突破。在其他适应症的拓展中，Nectin-4也热闻不断。近日，迈威生物公布了9MW2821治疗实体瘤的单臂、开放标签、剂量递增和队列扩展I/II期研究（NCT05216965）数据。初步数据显示，在II期临床研究推荐剂量（RP2D）下，12例尿路上皮癌受试者的ORR达50%，疾病控制率 (DCR) 达100%；此外，6例宫颈癌患者的ORR达50%，疾病控制率（DCR）达100%。

从初步的临床数据上看，9MW2821的在mUC上ORR达到了50%，显示了Nectin-4靶点在尿路上皮癌的巨大临床应用潜力，更让人振奋的是，宫颈癌患者的ORR也达到50%。这一结果也是Nectin-4靶向疗法首次在尿路上皮癌之外的癌种中获得的首次突破。

Nectin-4治疗领域的频频捷报也必将给后续开发Nectin-4 ADC的企业带来信心。ClinicalTrials.显示，Padcev正在加速布局免疫疗法及多个尿路上皮癌新适应症的临床开发。

作为潜在竞争者，9MW2821的开发策略则是多癌种齐头并进，迈威生物在公布临床数据的同时表示，公司正在积极推进9MW2821在尿路上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、HER2阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等多个队列扩展入组。而率先拿到宫颈癌患者50%的ORR数据是否意味着9MW2821在其他适应症中率先取得突破，在竞争者中脱颖而出，让我们拭目以待。