J Exp Clin Cancer Res:靶向TERRA可能是一种很有前途的多发性骨髓瘤新治疗方法 |
来源:100医药网原创 2023-04-21 18:13
多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性肿瘤,其特征是高度基因组不稳定,导致基因组改变的逐渐积累。多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性肿瘤,其特征是高度基因组不稳定,导致基因组改变的逐渐积累,这些改变从恶性前阶段的意义不明的单克隆gammopathy(MGUS)和隐性MM(SMM)开始发生到临床显性MM。
含有端粒重复序列的RNA(TERRA)转录物是一类由RNA聚合酶II(RNAPII)从不同染色体的亚端粒区转录到部分端粒区的长非编码RNA(lncRNA)。据报道,TERRA的转录失调存在于多种癌症类型中,但趋势不同。值得注意的是,在一些研究中观察到TERRA的失调,因此表明TERRA转录物可能起到肿瘤抑制剂的作用。然而,TERRA在MM中的作用尚不清楚。
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近日,来自格雷西亚大学的研究者们在J Exp Clin Cancer Res.杂志上发表了题为 TERRA G-quadruplex stabilization as a new therapeutic strategy for multiple myeloma 的文章,该研究表明通过hit 17靶向TERRA可能是一种很有前途的MM新治疗方法。
据报道,在几种癌症类型中都存在TERRA的失调。研究者最近发现了一种小分子hit 17,它稳定了TERRA的二级结构。在本研究中,研究者研究了hit 17的体外和体内抗MM活性。通过细胞增殖试验评估hit 17在不同MM细胞系中的抗增殖活性,并通过流式细胞术分析凋亡过程。通过RT-qPCR和蛋白质印迹分别检测基因和蛋白质的表达。使用微阵列分析来分析转录组图谱。通过染色质沉淀评估hit 17对端粒结构的影响。对NCI-H929和AMO-1异种移植物模型进行了进一步的体内评估。
TERRA G4稳定诱导端粒重复结合因子2(TRF2)从端粒的体外解离,导致MM细胞系中ATM依赖性DNA损伤反应的激活、细胞周期停滞、增殖阻断和凋亡死亡。此外,在DNA损伤和TRF2缺失时,观察到TERRA转录的上调。转录组分析和基因集富集分析(GSEA)证实了参与上述过程和其他途径,如E2F、MYC、氧化磷酸化和DNA修复基因,作为hit 17诱导的TERRA稳定后的早期事件。此外,hit 17对MM异种移植物模型具有抗肿瘤活性。
2.5 M的hit 17作用于NCI-H929细胞24 h,再进行GSEA测定
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综上所述,lncRNAs与癌症发展和进展之间的关系已得到广泛认可,因此致癌或抑癌lncRNA的调节仍是一个不可挑战的资源。这项研究为靶向人类癌症(如MM)基因组不稳定的途径开辟了一条新的策略,并提供了一种新的强有力的抗MM药物。( 100yiyao.com)
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