Science Advances:上海交大朱金伟团队发现新型磷酸化蛋白识别模块 |
![]() |
来源:生物世界 2023-05-15 16:42
该研究综合利用生物化学、结构生物学、细胞生物学、化学生物学等手段,发现MAGI家族蛋白的PDZ-GK超结构域是一种新型磷酸化蛋白识别模块,并阐释了其识别磷酸化蛋白的结构和功能机制。蛋白质的磷酸化/去磷酸化及其介导的蛋白复合物的组装/解离是细胞内信号转导的关键调控方式之一。磷酸化依赖的蛋白-蛋白相互作用通常是由磷酸化蛋白结合结构域介导。这些结构域包括14-3-3、FHA、MH2、WD40、BRCT、WW等,它们均能结合包含磷酸化丝氨酸/苏氨酸的特异性的多肽基序,介导高度特异的蛋白复合物的组装,在细胞动态行为中发挥重要作用。
因此,发现新型磷酸化蛋白识别结构域并阐释其识别机制是细胞信号转导领域的基础科学问题。
2023年5月11日,上海交通大学Bio-X研究院朱金伟课题组在Science Advances期刊在线发表了题为:Phosphorylation-dependent recognition of diverse protein targets by the cryptic GK domain of MAGI MAGUKs的研究论文。
该研究发现,MAGI家族蛋白的PDZ-GK超结构域是一种新型磷酸化蛋白识别模块,并阐释了其识别磷酸化蛋白的分子机制。
![](https://msimg.bioon.com/bioon-com/20230425/495c4416eae74f9680e443a6a5920f99.jpg)
MAGUK(Membrane-associated guanylate kinase)家族蛋白是一类定位于细胞膜附近的多结构域支架蛋白,在细胞粘附、细胞极性、细胞迁移、突触发育以及信号转导等方面都发挥重要作用。MAGI亚家族蛋白主要表达在大脑和肾小球足细胞,由PDZ、WW、GK等结构域构成(图1)。
MAGIs参与神经突触发育和肾小球滤过屏障的组装,其功能失调与精神分裂症及肾病综合征密切相关。值得注意的是,在上述疾病患者中发现的基因突变大都定位于GK结构域,提示该结构域介导的信号通路在生理/病理过程中的关键作用。然而,GK结构域的结构和功能尚不清楚。
该研究发现,MAGI2的GK结构域与其相邻的PDZ0结构域存在相互作用,形成一个能够识别磷酸化蛋白的超结构域。与单独的GK结构域相比,PDZ0-GK超结构域结合磷酸化蛋白的结合解离强度(Kd)增强了50倍(图1)。研究团队解析了PDZ0-GK与磷酸化SAPAP多肽的复合物三维结构,揭示了PDZ0-GK超结构域结合磷酸化蛋白的结构基础。
基于生化和结构分析,研究团队确定了PDZ0-GK识别磷酸化基序的一般规律:-R- -x-S-Y-X-X-A- -( : positively charged residues, small polar residues, or Ala; : hydrophobic residues or small polar residues; x: any residue; X: any residue except Pro)(图2)。进一步,研究团队基于上述保守基序鉴定出全新的能够结合PDZ0-GK的蛋白质,包括Ephexin4、SGEF、ARHGAP21/23、LL5A等(图2)。
![](https://msimg.bioon.com/bioon-com/20230425/40cbe263cd094ff0aec66329ab24900f.jpg)
图2. 基于PDZ0-GK识别磷酸化多肽的结构基础鉴定全新MAGI结合蛋白
该工作进一步解析了MAGI2-SGEF复合物和MAGI2-Ephexin4复合物的三维结构;揭示了PDZ0-GK识别磷酸化蛋白的普适性结构基础。研究团队研究了MAGI2-SGEF复合物在细胞骨架动态调控和细胞运动中的全新功能。研究发现SGEF的下调明显减弱细胞骨架的组装,并导致细胞迁移速率下降;回补野生型SGEF能恢复细胞迁移能力,但回补SGEF突变体(S0A和delGBR突变体:两种突变体都破坏磷酸化依赖的MAGI2-SGEF相互作用)并不能显著恢复细胞迁移速率。上述结果提示,磷酸化依赖的MAGI2-SGEF相互作用在细胞骨架动态重组及细胞迁移过程发挥作用。研究团队进一步基于结构设计了抑制性多肽通过破坏内源性MAGI2-SGEF相互作用抑制细胞迁移(图3)。
![](https://msimg.bioon.com/bioon-com/20230425/5099235077c348c18f8eba37dbe36832.jpg)
图3. 磷酸化依赖的MAGI2-SGEF相互作用介导细胞迁移
综上,该研究综合利用生物化学、结构生物学、细胞生物学、化学生物学等手段,发现MAGI家族蛋白的PDZ-GK超结构域是一种新型磷酸化蛋白识别模块,并阐释了其识别磷酸化蛋白的结构和功能机制。同时,基于结构分析定义了PDZ-GK超结构域识别磷酸化蛋白的基序特征并鉴定了全新的MAGI家族结合蛋白,为深层次理解GK结构域介导的信号通路奠定了基础。
上海交通大学Bio-X研究院博士后张猛、助理研究员林霖以及上海市第六人民医院肾内科曹爱丽副研究员为论文共同第一作者。上海交通大学Bio-X研究院朱金伟研究员为论文的通讯作者。该工作受到南方科技大学生命科学学院讲席教授张明杰院士的大力支持。该工作得到国家重点研发计划、国家项目、科技部2030重大项目等基金资助。
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->![](http://news.100yiyao.com/images/logo_news.gif)
![扫描100医药网微信二维码](http://www.100yiyao.net/news/images/qrcode.gif)
- 相关报道
-
- 喝咖啡,别加糖!北京大学最新,每天3杯无糖咖啡,或降低痴呆、帕金森,及相关死亡风险 (2024-09-07)
- 启德医药新一代HER2 ADC GQ1005获批III期临床 (2024-09-07)
- 研究揭示颅内动脉瘤发病的分子机制 (2024-09-07)
- 先声再明与塔吉瑞签订合作协议,引进第三代ALK抑制剂 (2024-09-07)
- Cell:施旺细胞分泌PGE2促进感觉神经元的兴奋性 (2024-09-07)
- Moderna公司最新Cell论文:猴痘mRNA疫苗更有效 (2024-09-06)
- 《自然》:破解新冠致血栓之谜!科学家发现,纤维蛋白竟是新冠病毒作恶的关键,血栓性炎症和神经病理变化均与其有关 (2024-09-06)
- JCR:张翾/何永捍团队开发特异靶向肝脏蛋白降解剂——LIVTAC (2024-09-06)
- 持续改善!玛伐凯泰治疗梗阻性肥厚型心肌病迄今最长疗效和安全性数据公布 (2024-09-06)
- Nature:王开拓等解析丙肝病毒HCV表面糖蛋白E1/E2高阶复合物结构 (2024-09-06)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040