第四军医大学晏贤春团队揭示了miR |
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来源:100医药网原创 2023-05-29 11:08
血管生成,即从现有血管形成新的血管,涉及内皮细胞(ECs)的增殖、分化和迁移。生成,即从现有血管形成新的血管,涉及内皮细胞(ECs)的增殖、分化和迁移。随着生长的血管新生芽融合,内皮细胞获得动脉表型并进一步成熟,最终形成稳定的分级血管网络,通过一个称为动脉化的过程向组织灌流。
动脉化失败会导致血管畸形和功能障碍,包括遗传性出血性毛细血管扩张症(HHT)和脑海绵状血管畸形(CCM),因此有必要阐明EC动脉化的分子机制。
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近日,来自第四军医大学晏贤春团队的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为 miR-342-5p downstream to Notch enhances arterialization of endothelial cells in response to shear stress by repressing MYC 的文章,该研究揭示了miR-342-5p是一种机械性miR,它介导了切应力激活的Notch对EC动脉化的影响,是治疗缺血性疾病的潜在靶点。
在血管发育过程中,血管内皮细胞(ECs)在遗传程序和剪应力触发的机械转导作用下发生动脉化,形成稳定的血管系统。虽然Notch受体是已知的感觉切应力和促进内皮细胞动脉化的受体,但其下游机制尚不清楚。
在本研究中,发现Notch下游的miR-342-5p对剪应力有反应,并促进EC的动脉化。切应力以Notch依赖的方式上调人脐静脉内皮细胞miR-342-5p。MIR-342-5P的过表达上调了剪切力相关的转录信号。此外,在Matrigel Plug实验和视网膜血管生成模型中,miR-342-5p上调动脉标志物并促进EC动脉化。
相反,miR-342-5p基因敲除下调了动脉标志物,损害了视网膜动脉化,并部分消除了切应力和Notch激活诱导的动脉标志物上调。在机制上,miR-342-5p的过表达抑制MYC,抑制EC的增殖,促进动脉化,这是通过靶向EYA3促进MYC蛋白降解实现的。
一致认为,EYA3的过表达挽救了miR-342-5p介导的MYC下调和EC动脉化。在体后肢缺血模型中,结扎动脉中miR-342-5p的表达显著降低,肌肉注射miR-3425p可促进EC动脉化,改善血流灌注。
MIR-342促进血管内皮细胞动脉化和增加后肢缺血模型的血液灌注量
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本研究结果揭示了剪切力和Notch3介导的内皮动脉化的机制,即miR-342作为机械miR介导剪切力-Notch信号轴通过直接靶向EYA3下调MYC来促进内皮动脉化。因此,miR-342可能成为治疗缺血性疾病的潜在靶点。( 100yiyao.com)
参考文献
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