小核酸药物：一种靶向Nanog的GMO

来源：100医药网原创 2023-06-06 16:31

磷二酰吗啉基寡核苷酸是一类独特的反义寡核苷酸，因为其核糖环被吗啉环取代，而阴离子磷酸骨架被中性磷二酸酯骨架取代。

磷二酰吗啉基寡核苷酸是一类独特的反义寡核苷酸，因为其核糖环被吗啉环取代，而阴离子磷酸骨架被中性磷二酸酯骨架取代。PMOS通常被用作基因沉默试剂，因为它们与mRNA结合，并在设计为与50个前导序列或AUG翻译起始点的前25个碱基30互补时，通过空间阻断机制阻止翻译。

值得注意的是，四种基于PMO的药物(eteplirsen golodirsen、viltolarsen和casimersen)已被美国食品和药物局()批准用于治疗杜氏肌营养不良症(DMD)。这些药物证明了以PMO为基础的反义治疗的安全性和有效性，它们是其他疾病治疗这种疗法未来发展的驱动力。然而，与其他寡核苷酸类似，阻碍PMO临床应用的主要瓶颈是它的细胞内递送。

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近日，来自印度科学培育协会的研究者们在Molecular Therapy: Nucleic Acids杂志上发表了题为 Self-transfecting GMO-PMO chimera targeting Nanog enable gene silencing in vitro and suppresses tumor growth in 4T1 allografts in mouse 的文章，该研究揭示了靶向Nanog的GMO-PMO嵌合体体外基因沉默及抑制小鼠4T1同种异体移植瘤生长。

基于PMO的反义试剂不能在没有递送技术的帮助下进入细胞，这限制了它们的临床应用。为了克服这一问题，人们探索了自转染金刚烷基吗啉(GMO)-PMO或PMO-GMO嵌合体作为反义剂。

转基因促进细胞内化，参与Watson-Crick碱基配对。在MCF7细胞中靶向NANOG导致整个上皮细胞向间充质转化(EMT)和干化途径的下降，这从其表型表现来看是明显的，所有这些都与紫杉醇一起公布，因为MDR1和ABCG2下调。

GMOPMO介导的NO Tail基因敲除导致了斑马鱼所需的表型，即使在16-细胞期之后交付也是如此。在BALB/c小鼠中，4T1移植物通过瘤内注射NANOG GMO-PMO反义寡核苷酸(ASO)而消退，这种反义寡核苷酸与坏死区的发生有关。

GMO-PMO介导的肿瘤消退恢复了4T1对肝、肾、脾的组织病理学损伤。血清全身性毒性参数表明转基因PMO嵌合体是安全的。自我转导的反义试剂是自发现鸟嘌呤连接的DNA(DNG)以来的第一个报告，它可以作为一种联合癌症治疗方法，原则上可以在不使用任何递送载体的情况下抑制任何靶基因。

NGP ASO的细胞内定位

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考虑到GMO-PMO自转染嵌合体具有设计简单、设计合理、成本相对较低、易于合成等优点，可以作为靶向任何基因(如癌症中的基因)的有用工具，用于反义治疗的发展。此外，它们在低剂量(500-750 nm)下具有高水平的反义效果，可以克服与反义试剂的靶外效应相关的长期问题。在这里，研究者展示了如何通过自转染GMO-PMO嵌合体靶向NANOG等促癌因子，在体外和体内模型中都能有效地抑制肿瘤。（ 100yiyao.com）

参考文献.

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