南京中医药大学研究者们揭示了大黄素通过表观遗传调控促进肝星状细胞衰老减轻肝纤维化

来源：100医药网原创 2023-06-17 08:39

各种慢性肝损伤伴有肝纤维化，可发展为肝硬变和肝细胞癌。肝星状细胞(HSCs)的激活在肝纤维化形成过程中起着关键作用。活化的HSCs产生细胞外基质(ECM)的能力增强，积聚在肝脏并破坏肝脏结构。

各种慢性肝损伤伴有肝纤维化，可发展为肝硬变和肝细胞癌。肝星状细胞(HSCs)的激活在肝纤维化形成过程中起着关键作用。活化的HSCs产生细胞外基质(ECM)的能力增强，积聚在肝脏并破坏肝脏结构。活化的HSCs可以被诱导经历细胞衰老，这与肝纤维化有关。

细胞衰老是从细胞周期中稳定退出的过程。衰老细胞变得增大和扁平，通常表达衰老相关的 -半乳糖苷酶(SA- -Gal)。这些细胞的细胞周期被经典地停滞在G0/G1期，因此它们表现出G1期的dna含量特征，并表达细胞周期抑制物如p16、p21和p53。目前，衰老被认为是一种应激反应，可以由各种内在和外在的刺激引起。

新的证据表明，活化的HSCs的衰老可以减少ECM的分泌，增强监视。因此，诱导活化的HSCs衰老可能是一种很有前途的抗纤维化策略。

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近日，来自南京中医药大学的研究者们在Br J Pharmacol.杂志上发表了题为 Emodin promotes hepatic stellate cell senescence and alleviates liver fibrosis via Nur77-mediated epigenetic regulation of GLS1 的文章，该研究揭示了大黄素通过Nur77介导的GLS1表观遗传调控促进肝星状细胞衰老和减轻肝纤维化。

肝星状细胞(HSCs)的衰老限制了肝纤维化。谷氨酰胺溶解促进肝星状细胞的激活。研究者在本文中研究了大黄素如何影响涉及谷氨酰胺分解的HSC衰老。

研究者用多种细胞和分子生物学方法研究了人HSC-Lx2细胞的衰老、谷氨酰胺分解代谢产物、Nur77核转位、谷氨酰胺酶1(GLS1)启动子甲基化及其相关的信号转导途径。用大黄素-维生素A脂质体对shRNA介导的Nur77基因敲除的纤维化小鼠进行治疗，以探讨其体内作用机制。对人肝纤维化样本进行检测，以验证其临床相关性。

大黄素上调肝星状细胞衰老的几个关键标志，并抑制谷氨酰胺分解级联反应。大黄素促进Nur77核转位，而大黄素的敲除消除了大黄素对谷氨酰胺分解和诱导HSC衰老的阻断作用。机制上，大黄素促进了Nur77/Dnmt3b的相互作用，增加了GLS1启动子的甲基化，抑制了GLS1的表达，阻断了谷氨酰胺的降解。

此外，谷氨酰胺分解中间体 -酮戊二酸促进细胞外信号调节激酶的磷酸化，进而使Nur77磷酸化并减少其与Dnmt3b的相互作用。这导致GLS1启动子甲基化减少，GLS1表达增加，形成ERK/Nur77/谷氨酰胺分解正反馈环。

然而，大黄素抑制ERK的磷酸化，阻断反馈级联反应，刺激HSCs衰老。在小鼠身上的研究表明，大黄素-维生素A脂质体抑制谷氨酰胺分解，诱导HSC衰老，从而减轻肝纤维化；但将Nur77基因敲除后，这些有益作用被取消。类似的改变在人肝纤维化组织中也得到了验证。大黄素通过阻断谷氨酰胺分解而促进HSC衰老。肝星状细胞靶向输送大黄素是治疗肝纤维化的一种选择。

ERK/Nur77/谷氨酰胺裂解环介导的HSC活化及大黄素诱导HSC衰老的机制

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综上所述，大黄素抑制ERK和Nur77的磷酸化，导致Nur77核转位及其与Dnmt3b的相互作用。这进一步增加了GLS1启动子的甲基化，降低了GLS1的表达，阻断了谷氨酰胺分解代谢。

大黄素阻断ERK/Nur77/谷氨酰胺降解反馈级联通路，造成能量应激，刺激HSCs衰老。肝星状细胞靶向输送大黄素可有效减轻小鼠的肝纤维化。研究者发现了肝谷氨酰胺分解相关衰老的新的分子机制，这与药物干预肝纤维化有关。（ 100yiyao.com）

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