Cell:新型示踪剂可特异识别帕金森病重要致病蛋白

深圳理工大学（筹）生命健康学院讲席教授、中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所叶克强（原美国埃默里大学终身教授）团队，在《细胞》（Cell）发表了最新成果。该团队首次发现一种颇具前景的新型PET示踪剂 [18F]-F0502B，可在突触核蛋白病中显像聚集神经细胞突触核蛋白 -Syn。该成果推进了传统手段帕金森病的研究进展，使得帕金森病的早期精确诊断成为可能。

帕金森病（Parkinson s disease，PD）是常见的神经退行性疾病，其特征是黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元的缺失，并伴有 -突触核蛋白（ -Synuclein）在路易小体（Lewy body，LB）中的积累。 -突触核蛋白作为帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩等神经退行性疾病的关键致病蛋白，是帕金森病成像诊断中颇有价值的成像靶点。此外，帕金森病患者脑内 -突触核蛋白聚集物密度低于阿尔茨海默症（Alzheimer s disease，AD）患者脑内A 和Tau聚集物密度，开发 -Syn的特异性PET示踪剂更具挑战性。尽管在开发 -Syn PET示踪剂这一领域中已取得了进展，但迄今为止，全球尚未发现可应用的 -Syn PET示踪剂。

为了探寻能够特异性识别 -Syn的小分子化合物，叶克强团队通过对 -Syn结合配体的研究，发现了一些共同的分子结构特征，据此筛选并合成了一系列分子衍生物，并进行了体外 -Syn、A 和Tau纤维结合实验。该团队通过有机合成进一步优化了顶层结构骨架，进一步利用含有路易小体、富含A 和以过度磷酸化Tau蛋白为主要成分的神经原纤维缠结的小鼠脑切片进行结合分析。该工作得到了一种新型苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）。进一步，研究团队通过冷冻电镜确定了 -Syn原纤维结合F0502B的复合物的原子结构，并观察发现了运用氟-18放射同位素标记的小分子化合物以高亲和力和高选择性结合了 -Syn原纤维。

在进一步的验证实验中，叶克强团队鉴定了这种新型的苯并噻唑-乙烯基-苯酚衍生物（F0502B）与 -Syn纤维的特异性结合高于A 和Tau纤维，并能够选择性标记人体PD样本中的 -Syn聚集物。此外，恒河猴PD模型体内PET显像显示[18F]-F0502B能特异性识别其体内的 -Syn聚集物。同时，在两种非人灵长类PD模型中，聚集的 -Syn水平可能随着时间的推移而增加，导致PET特异性结合信号的升高。

综上，本研究针对放射性配体的开发为 -Syn的显像和突触核蛋白病的诊断提供了颇有前景的先导化合物[18F]-F0502B，在脑显像中能够提供病理生理学和分子水平信息，可在不同的突触核蛋白病中有成像应用，有望显著提升帕金森病的早期诊断，并可成为纵向评估靶向 -Syn疾病修饰疗法的靶标监测关键指标。

F0502B结合 -Syn原纤维复合物的冷冻电镜结构