Nature子刊：刘聪/李丹合作建立化学小分子与淀粉样蛋白聚集体互作基本理论

来源：生物世界 2023-07-13 11:56

该研究首次构建了蛋白淀粉样聚集态下小分子配体-蛋白质互作的基本原理，为基于结构开发能够特异识别蛋白聚集体的小分子示踪剂提供了重要的理论支持和技术平台。

神经退行性疾病，如（AD）和帕金森病（PD）等，与大脑中淀粉样蛋白的病理性聚集密切相关。淀粉样蛋白聚集纤维被视为此类疾病的关键临床病理标志物，是疾病早期和治疗的重要靶点，临床上亟需特异性靶向淀粉样蛋白纤维的小分子示踪剂。然而，由于蛋白病理性聚集体的折叠组装结构与天然构象的蛋白具有显著差别，相比于靶向蛋白天然构象小分子设计与研发的海量知识与成功案例，目前，对于小分子如何识别淀粉样病理聚集体的认识还是空白，极大的阻碍了特异性结合病理聚集体的化学小分子的研发。

中科院上海有机化学研究所生物与化学交叉中心刘聪课题组与上海交通大学Bio-X研究院李丹课题组长期专注于神经退行性疾病关键致病蛋白相变聚集的致病机制与化学调控研究，系列工作揭示了蛋白病理聚集体的高度结构多态性，阐释了其与蛋白天然构象的本质差别，并揭示了其在帕金森病发展中的关键作用。近年来，两个团队进一步聚焦于 小分子如何识别病理蛋白聚集体 这一蛋白相变聚集领域的核心科学问题。

近日，刘聪课题组与李丹课题组合作在Nature Chemical Biology期刊上发表了题为：Structural mechanism for specific binding of chemical compounds to amyloid fibrils的研究论文。

通过综合运用生物与化学交叉研究方法，合作团队首次系统地揭示了具有不同结构的小分子化合物与蛋白病理聚集体相互作用的基本原理。该工作既是对经典小分子和蛋白互作理论的重要扩充，更使得基于结构开发神经退行性疾病小分子示踪剂成为可能。

在这项工作中，研究人员首先通过化合物库高通量筛选等方法获得多个能够结合帕金森病致病蛋白 -突触核蛋白（ -synuclein， -syn）纤维的具有不同骨架的小分子化合物，进一步通过螺旋纤维重构技术解析了包括筛选获得的聚集体的配体，临床前显像示踪剂，以及经典淀粉样蛋白染料等9个不同结构的小分子与 -syn纤维结合的原子结构（图1）。研究人员发现小分子配体-淀粉样蛋白纤维互作与传统的配体-天然蛋白质互作存在本质区别。天然蛋白质的配体结合口袋通常是三维的；淀粉样蛋白纤维的配体结合位点实际上是沟槽状，在纤维轴方向上是开放的，只有二维限制，因此配体需要建立沿纤维轴的相互作用限制，使其能够像天然蛋白质的配体一样特异性地结合。小分子之间的配体-配体 - 相互作用提供了这种特异性结合必需的限制。

图1 不同小分子与 -syn纤维结合荧光变化和冷冻电镜密度图

研究人员进一步发现具有不同骨架的化合物能够通过多种不同的取向结合到 -syn纤维的不同结合位点（图2a、2b），并定义了配体识别并结合纤维的三种主要的取向及结合模式：对角线取向（diagonal geometry，小分子平面与纤维轴呈约45 角）、水平取向（horizontal geometry，小分子平面平行于蛋白分子平面）、垂直取向（vertical geometry，小分子平面垂直于蛋白分子平面）。三种取向对应不同形式的配体-配体 - 相互作用，以及依次降低的结合特异性（图2c）。因此，除了传统的配体-蛋白质相互作用，配体-配体相互作用协同贡献了小分子结合淀粉样蛋白纤维的特异性。此外，研究人员在体外重组的 -syn纤维和来自多系统萎缩患者的离体 -syn病理纤维结构中发现了一个可靶向的高度保守的配体结合口袋。为基于此口袋的广谱型 -syn纤维示踪剂设计、筛选和优化提供了重要的设计思路和靶点。

图2 化学小分子-淀粉样蛋白纤维复合物中的配体结合取向和特异性

综上，该研究首次构建了蛋白淀粉样聚集态下小分子配体-蛋白质互作的基本原理，为基于结构开发能够特异识别蛋白聚集体的小分子示踪剂提供了重要的理论支持和技术平台。

基于以上研究成果，李丹课题组与刘聪课题组合作，正在基于原子结构与高通量筛选的方法与技术平台开发一系列能够特异性识别 -syn病理性聚集的小分子先导化合物，用于临床正电子发射断层扫描（PET）成像示踪剂的研发，以推动帕金森病及相关突触核蛋白病的早期诊断以及病理分型的研究。相关成果将为神经退行性疾病的诊断和治疗开辟新的路径，不仅能为科研工作者提供有价值的研究方向，更可能为患者带来新的希望。

上海交通大学Bio-X研究院陶友琦博士，中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心博士研究生夏文程，上海交通大学Bio-X研究院博士研究生赵钦玥为该论文的共同第一作者。刘聪研究员和李丹教授为通讯作者。该工作得到中国科学院上海有机化学研究所谭立课题组、汤文军课题组大力帮助。

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