珠海市人民医院研究者们揭示了PAI

来源：100医药网原创 2023-07-14 15:06

癌症进展被认为是肿瘤微环境(TME)内不同细胞类型之间不断演变的串扰的结果。区域淋巴管(LV)的重塑与包括宫颈鳞状细胞癌(CSCC)在内的实体肿瘤恶性进展增强和预后不良有关。

癌症进展被认为是肿瘤微环境(TME)内不同细胞类型之间不断演变的串扰的结果。区域淋巴管(LV)的重塑与包括宫颈鳞状细胞癌(CSCC)在内的实体肿瘤恶性进展增强和预后不良有关。除了为转移扩散提供物理途径外，肿瘤相关的LV还在转移反应的调节中扮演着积极的角色。

因此，转移和原发肿瘤的进展可以通过操纵肿瘤相关的淋巴重塑来影响。内皮-间充质转化(EndoMT)是淋巴管重塑的标志之一。在EndoMT期间，淋巴内皮细胞(LECs)经历表型转换，产生细长的、纺锤形的间充质样细胞，这些细胞高度迁移和侵袭，但缺乏细胞连接。

这些变化促使LEC功能障碍导致EndoMT相关的异常，这与肿瘤新淋巴管生成有很高的相似性，并加强了EndoMT在TME中的重要适应作用，有利于肿瘤的扩散。因此，对EndoMT的更好理解可以揭示淋巴转移的新机制。然而，目前对EndoMT在CSCC中的触发机制和功能意义知之甚少。

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近日，来自珠海市人民医院研究者们在J Exp Clin Cancer Res杂志上发表了题为 Cancer-associated fibroblast-derived PAI-1 promotes lymphatic metastasis via the induction of EndoMT in lymphatic endothelial cells 的文章，该研究揭示了肿瘤相关成纤维细胞来源的PAI-1通过诱导淋巴管内皮细胞内源性MT促进淋巴转移。

内皮-间充质转化(EndoMT)是一种新出现的适应性过程，它调节淋巴管内皮细胞的功能以驱动肿瘤微环境(TME)中异常淋巴管的形成；然而，调控EndoMT功能的分子决定因素仍不清楚。在本研究中，研究者发现癌相关成纤维细胞(CAF)来源的PAI-1促进宫颈鳞癌(CSCC)中淋巴管内皮细胞(LECs)的内源性MT。

本研究对57例口腔鳞癌原发灶标本进行 -SMA、LYVE-1和DAPI荧光染色。使用人细胞因子抗体阵列对CAF和正常成纤维细胞(NFs)分泌的细胞因子进行评估。采用实时荧光定量RT-PCR法、ELISA法和Western blotting法检测淋巴管内皮细胞(LECs)中EndoMT的表型、基因表达水平、蛋白分泌和信号通路活性。

研究者用Transwell、管形成实验、跨内皮细胞迁移实验检测淋巴管内皮细胞单层功能。采用窝淋巴转移模型检测淋巴转移情况。采用免疫组织化学方法分析PAI-1在宫颈鳞癌组织中的表达与EndoMT的关系。肿瘤基因组图谱(TCGA)数据库用于评估PAI-1与CSCC生存率的关系。

CaF来源的PAI-1促进CSCC中LECs的内源性MT。接受EndoMT治疗的LECs可启动肿瘤新淋巴管生成，促进癌细胞内/外渗入，进而促进CSCC的淋巴转移。在机制上，PAI-1通过直接与低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP1)相互作用激活AKT/ERK1/2通路，从而导致LEC内源性MT活性升高。

阻断PAI-1或抑制LRP1/AKT/ERK1/2可抑制内源性MT，从而减弱CAF诱导的肿瘤新生淋巴管生成。此外，临床资料还显示，在CSCC患者中，PAI-1水平升高与EndoMT活性和预后不良呈正相关。

机制总结图

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本研究的数据表明，CAF来源的PAI-1通过调节LECs的内源性MT，在CSCC进展过程中发挥重要的新淋巴管生成启动分子的作用，从而促进原发部位的转移能力。PAI-1可作为判断宫颈鳞癌转移的有效生物标志物和治疗靶点。（ 100yiyao.com）

参考文献

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