Acta Pharmacologica Sinica: 抑制TMEM16A可能是治疗急性肾损伤的新策略 |
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来源:100医药网原创 2023-07-14 15:05
以肾功能突然丧失为特征的急性肾损伤(AKI)是一种发病率高、死亡率高的世界性公共卫生问题。AKI的主要病因包括脓毒症、缺血/再灌注损伤和肾毒性。以肾功能突然丧失为特征的急性肾损伤(AKI)是一种发病率高、死亡率高的世界性公共卫生问题。AKI的主要病因包括脓毒症、缺血/再灌注损伤和肾毒性。其中,肾毒性决定了高达25%的AKI病例,这是由于使用了临床批准的药物,特别是化疗药物。
顺铂是一种广泛用于治疗各种实体恶性肿瘤的有效化疗药物,但其不良反应限制了其临床应用。据报道,接受顺铂治疗的患者中约有三分之一可能发生肾毒性。目前,已有相当多的研究致力于预防顺铂所致AKI,但仍没有令人满意的治疗方法。
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近日,来自中山大学的研究者们在Acta Pharmacologica Sinica杂志上发表了题为 Inhibition of TMEM16A improves cisplatin-induced acute kidney injury via preventing DRP1-mediated mitochondrial fission 的文章,该研究数据表明,TMEM16A抑制通过ERK1/2/Drp1途径阻止肾小管细胞线粒体分裂,从而减轻顺铂诱导的AKI。抑制TMEM16A可能是治疗AKI的一种新策略。
急性肾损伤(AKI)具有较高的发病率和死亡率。我们先前的研究表明,TMEM16A,一种钙激活的氯离子通道,在慢性肾脏疾病的肾脏纤维化进展中起作用。然而,TMEM16A是否参与AKI仍是个未知数。
在本研究中,研究者建立了顺铂AKI小鼠模型,发现TMEM16A在损伤的肾脏中表达上调。体内TMEM16A基因敲除可有效预防顺铂诱导的肾小管细胞凋亡、炎症反应和肾功能损害。Western印迹和透射电子显微镜显示,TMEM16A基因敲除抑制了Drp1从细胞质到线粒体的易位,并阻止了线粒体的分裂。
在培养的HK2细胞中,shRNA或其特异性抑制剂敲除或抑制TMEM16A可抑制顺铂诱导的线粒体分裂及其相关的能量障碍、ROS积聚,并通过抑制Drp1的激活而抑制细胞凋亡。进一步的研究表明,TMEM16A的基因敲除或药物抑制通过ERK1/2信号通路抑制顺铂诱导的Drp1Ser-616位点的磷酸化,而过表达TMEM16A则促进这一作用。用DRp1或ERK1/2抑制剂治疗可有效阻止顺铂诱导的线粒体分裂。
TMEM16A基因敲除或抑制抑制顺铂诱导的体内外线粒体分裂
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总之,本研究提供了证据,TMEM16A的敲除或抑制通过阻止肾小管细胞线粒体分裂和随后的凋亡来减弱顺铂AKI。在机制上,TMEM16A通过ERK1/2依赖的方式促进Ser-616的磷酸化,促进Drp1向线粒体的易位。这些发现可能为抑制TMEM16A作为顺铂AKI的合理治疗策略提供机制基础。(100yiyao.com)
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