Nature：新研究揭示为什么有些癌细胞会对抗癌疗法产生抗药性

来源：100医药网原创 2023-07-24 16:50

在一项新的研究中，来自美国西北大学和宾夕法尼亚大学等研究机构的研究人员开发出一种新的合成生物学方法---“癌细胞二维码（QR code for cancer cells）”，用

在一项新的研究中，来自美国西北大学和宾夕法尼亚大学等研究机构的研究人员开发出一种新的合成生物学方法--- 癌细胞二维码（QR code for cancer cells） ，用于跟踪肿瘤细胞的变化，发现癌细胞在接受抗癌疗法后是死亡还是存活的原因存在重大差异。相关研究结果于2023年7月19日在线发表在Nature期刊上，论文标题为 Diverse clonal fates emerge upon drug treatment of homogeneous cancer cells 。

值得注意的是，癌细胞经过几个月的治疗后选择的命运是 完全可以预测的 ，这是基于看似微小但重要的差异，这些差异甚至在治疗开始之前就出现了。这些作者还发现，原因并不在于遗传学，这与该领域的传统观点恰恰相反。

这项新的研究概述了这些作者构建的新技术平台，该平台为数百万个癌细胞中的每个细胞都开发了一个二维码，供科学家们日后查找和使用---就像在池塘里给天鹅贴标签一样。这种二维码引导他们找到这些细胞的全基因组分子构成，并提供它们对抗癌治疗的反应信息。

论文第一作者兼论文共同作者、西北大学范伯格医学院细胞与发育生物学助理教授Yogesh Goyal说， 细胞变得彼此不同的方式有很多种。我们实验室想知道，单个细胞是如何做出决定的？在癌症的背景下理解这一点更令人兴奋，因为存在着临床相关的二分法：面对疗法时，细胞会死亡或产生抗药性。

在这项新的研究中，这些作者试图应用合成生物学工具来回答癌症研究中的一个关键问题： 是什么让某些肿瘤在治疗几个月或几年后复发？换句话说，他们想要了解是什么原因导致某些罕见细胞在治疗后产生抗药性？

该领域的一些科学家认为，罕见细胞 DNA 中的遗传差异是产生抗药性的原因。为了研究这一假设，这些作者将克隆前后的细胞通过全基因组测序管道进行比较，结果没有发现系统性的潜在基因突变。

论文共同通讯作者、宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院生物工程学教授Arjun Raj说， 我们认为这项研究将真正改变我们对抗药性的看法。我们发现即使在高度受控的条件下，也会出现不同 口味 的抗药性细胞，而不是只有一种口味的抗药性细胞，这就提出了需要对每种口味的抗药性细胞进行单独治疗的可能性。

这些作者开发了一种 二维码 框架---FateMap，它可以识别出每一种似乎对药物治疗产生抗药性的独特细胞。 命运（Fate） 指的是细胞是死亡还是存活（如果是，如何存活），而且他们 绘制 了癌细胞在抗癌疗法之前和之后的整个生命周期。

FateMap揭示了克隆间命运类型多样性是由单个细胞在治疗过程中产生的。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06342-8。

FateMap是多个研究机构的工作成果，它应用了多个学科的混合概念，包括合成生物学、基因组工程、、机器学习和热力学。

Goyal说， 有些差异是偶然产生的，就像树上的叶子并非都长得一样，但我们想确定这是否重要。细胞生物学领域很难界定差异是否有意义。

通过收集治疗前后的数据，这些作者发现，癌细胞的行为在接触药物之前就已完全确定了。因此，在添加药物之前发现细胞的差异可能会导致新疗法的开发，这些新疗法靶向差异的驱动因素，而不是差异的结果。

Goyal说，他们的下一组问题在于，细胞行为是否可以通过多种不同的细胞疗法和癌症类型来预测。在其他模型中，同样的细胞是否会对治疗产生抗药性，还是不同组的细胞会受到影响？

Goyal说， 这仅仅是个开始。我希望我们的研究所取得的概念和技术进步能够推广到不同的生物问题上，从癌症到胚胎发育再到再生医学。我们的研究强调，需要使用无缝跨越学科界限的方法来开发癌症及其他疾病的持久治疗方法。 （ 100yiyao.com）

参考资料：

Yogesh Goyal et al. . Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06342-8.

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