EMBO Reports封面论文：王磊/刘光慧合作揭示蛋白质氧化折叠在干细胞衰老中的作用

来源：生物世界 2023-08-07 15:46

研究团队发现，作为参与蛋白质氧化折叠的关键分子蛋白质二硫键异构酶PDI，在多种人体细胞衰老模型和老年小鼠组织中均表达上调，敲除PDI能够降低蛋白质氧化折叠速率，延缓干细胞的衰老。

中国科学院生物物理研究所王磊/王志珍课题组和中国科学院动物研究所刘光慧课题组合作，在EMBO Reports期刊以封面文章形式发表了题为：Reducing oxidative protein folding alleviates senescence by minimizing ER-to-nucleus H2O2release的研究论文。

该研究首次建立了内质网中蛋白质氧化折叠与衰老之间的联系，实时监测到内质网中蛋白质氧化折叠产生的副产物H2O2能够释放到细胞核中发挥作用，调控衰老相关基因SERPINE1的表达，促进细胞衰老。

研究团队发现，作为参与蛋白质氧化折叠的关键分子蛋白质二硫键异构酶PDI，在多种人体细胞衰老模型和老年小鼠组织中均表达上调，敲除PDI能够降低蛋白质氧化折叠速率，延缓干细胞的衰老。研究人员利用对H2O2超敏感的遗传编码荧光探针实时监测细胞核中H2O2水平的变化，发现PDI缺失能够显著抑制内质网H2O2向细胞核释放。多组学分析显示，PDI缺失后能够引起受到H2O2调控的衰老相关分子SERPINE1的明显下调。反之，激活SERPINE1的内源表达则可以加速细胞衰老。

最后，研究人员在多种人体细胞模型中敲低PDI，发现均能够延缓细胞衰老，表明靶向蛋白质氧化折叠通路可作为延缓衰老的新策略。

内质网蛋白质氧化折叠产生的副产物H2O2会释放到细胞核中，上调衰老相关分子SERPINE1的表达，加速细胞衰老

以往的研究发现，降低基因转录和蛋白质翻译速率均可以延缓衰老，此项研究则从蛋白质折叠层面为理解衰老提供了新的思路和分子靶标，提示要想实现机体的可持续发展（年轻化），细胞也要推动"节能减排"（降低蛋白质氧化折叠速率）。

封面故事：降低蛋白质氧化折叠速率延缓细胞衰老。细胞的衰老就像一座城市的发展。在工业化过程中，工厂（内质网）中的工人（PDI和Ero1酶）不仅生产城市建设所需的钢铁和混凝土（含二硫键蛋白质），同时也会产生污染物（H2O2）。插图的顶部展示了一个健康、绿色、可持续发展的景观，其中有一个小型"家庭工厂"，这意味着较慢但更安全的蛋白质氧化折叠可以延缓细胞衰老。

中国科学院生物物理研究所王磊研究员和中国科学院动物研究所刘光慧研究员为论文共同通讯作者，中国科学院生物物理所博士研究生程方和中国科学院动物所博士研究生季乾昭为论文共同第一作者。研究工作受到国家重点研发计划、国家、中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院稳定支持基础研究领域青年团队计划和中国科学院青年创新促进会的资助。

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