Theranostics: 联合使用EGFR和Notch信号传导阻断可以潜在地增加对PARP阻断的反应

来源：网络 2023-08-24 11:05

在许多人类癌症中观察到表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达或异常激活。许多人类EGFR靶向药物，如单抗(如西妥昔单抗和Panitumumab)和第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)

在许多人类癌症中观察到表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达或异常激活。许多人类EGFR靶向药物，如单抗(如西妥昔单抗和Panitumumab)和第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，已因其良好的临床性能而被美国食品和药物局()批准。在不同的癌症模型中，使用单抗的靶向治疗有效地阻止了egfr配体的结合，而受体二聚化促进了egfr的磷酸化和内化，最终减少了细胞的增殖。

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近日，来自上海交通大学医学院的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为 Bispecific antibodies targeting EGFR/Notch enhance the response to talazoparib by decreasing tumour-initiating cell frequency 的文章，该研究发现表明，联合使用EGFR和Notch信号传导阻断可以潜在地增加对PARP阻断的反应。

多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂主要用于治疗BRCA突变的癌症，其在新疗法中的应用以扩大其益处在个性化医学中引起了人们的兴趣。最近的一份报告显示，PARP的药理学靶向增加了癌细胞对EGFR抑制的敏感性，但这种联合治疗的价值尚未完全确定。

研究者提出了一种策略，将PARP抑制剂与针对EGFR和Notch信号的双特异性抗体结合起来，强调了解除对Notch信号的管制和在治疗过程中肿瘤(CSCs)浓缩所带来的困难。在本研究中，研究者发现，尽管在非小细胞()PDX模型中，PARP和EGFR靶向导致了更具穿透性和持久性的反应，但它影响了干细胞的浓缩及其相对比例。

EGFR/Notch靶向双特异性抗体在体内外对类干细胞均有明显的抑制作用。这些双特异性抗体在PDX模型中是有效的，在NSCLC细胞系模型中显示出希望，在那里它们延缓了对西妥昔单抗和他唑帕利的获得性耐药性的发展。

此外，在广泛的上皮性肿瘤中，联合使用EGFR/Notch靶向双特异性抗体和他拉唑巴比联合他唑帕利布和西妥昔单抗具有更显著的抗肿瘤效果。EGFR/Notch双特异性抗体减少干细胞亚群，降低肿瘤起始细胞的频率，并下调间充质基因的表达。

西妥昔单抗和他唑巴在非小细胞肺癌细胞中具有协同作用

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本研究结果初步揭示了西妥昔单抗和他唑帕利联合治疗在促进干细胞和EMT的最终浓缩方面的意义，尽管西妥昔单抗和他唑帕利在体外显示出很强的抗肿瘤作用。研究者认为共同阻断EGFR和Notch信号可以有效地抑制肿瘤细胞和CSCs，这也促进了不同癌细胞系和PDX肿瘤模型中PARP阻断后的反应。

本研究结果支持这样的观点，即PARP抑制剂与使用EGFR/Notch bsAbs的治疗相结合，在治疗遗传性BRCA1缺陷和BRCA2缺陷肿瘤之外的各种肿瘤方面具有广泛的潜力，包括肺癌。（ 100yiyao.com）

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