中山大学第一附属医院研究者们揭示了靶向SLC7A11治疗骨肉瘤的可行性和临床前景

来源：100医药网原创 2023-08-29 15:30

骨肉瘤(OS)是最常见的恶性骨肿瘤，多见于青少年。20世纪70年代，化疗药物的临床应用结合手术切除显著提高了OS患者的五年生存率。

骨肉瘤(OS)是最常见的恶性骨肿瘤，多见于青少年。20世纪70年代，化疗药物的临床应用结合手术切除显著提高了OS患者的五年生存率。然而，自那时以来，在进一步改善OS患者的临床结果方面取得的治疗进展寥寥无几。

OS的全基因组和外显子组测序揭示了OS的基因组格局，并突显了染色体蓟马病的流行，这是一种在某些基因组区域同时发生染色体重排的现象，在OS患者中产生大量基因组突变。

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近日，来自中山大学第一附属医院研究者们在Cell Death and Disease杂志上发表了题为 Super-enhancer-driven MLX mediates redox balance maintenance via SLC7A11 in osteosarcoma 的文章，该研究揭示了超级增强子驱动的MLX通过SLC7A11介导骨肉瘤中氧化还原平衡的维持。

骨肉瘤(OS)是一种常见的骨肿瘤，过去三十年来对其治疗进展有限。转录成瘾在癌细胞中的流行强调了超级增强子的生物学意义和临床相关性。在这项研究中，研究者发现Myc-MLX网络的成员Max-like Protein X(MLX)是由超级增强子驱动的。

MLX表达上调预示骨肉瘤预后不良。MLX基因敲除对骨肉瘤生长和转移的影响。转录测序表明，MLX参与多种代谢途径(如脂类代谢)，并可诱导代谢重编程。此外，MLX基因敲除导致亚铁的运输和储存受到干扰，导致细胞内亚铁水平增加，继而诱发铁死亡。

在机制上，MLX调节谷氨酸/半胱氨酸逆向转运体SLC7A11，促进细胞外半胱氨酸的摄取，这是合成必需的抗氧化剂GSH所必需的，从而解毒活性氧物种(ROS)，维持骨肉瘤细胞的氧化还原平衡。重要的是，批准的抗炎药物柳氮磺吡啶可以抑制SLC7A11，破坏氧化还原平衡，并导致大量铁死亡，导致体内肿瘤生长受阻。

MLX的表达是由SES驱动的，而MLX反过来调节半胱氨酸/谷氨酸转运体SLC7A11，促进半胱氨酸的运输

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综上所述，本研究发现MLX是扩展的MYC家族中的一员，由超级增强子驱动。MLX的高表达可通过SLC7A11促进半胱氨酸的摄取，从而促进GSH的生物合成，从而解毒ROS，维持氧化还原平衡。

破坏MLX-SLC7A11会损害胱氨酸的摄取，导致ROS的积累，进而导致脂质过氧化，从而引发铁死亡。柳氮磺胺吡啶是FDA批准的药物，可用于诱导PDX中的铁死亡，从而突出柳氮磺胺吡啶在骨肉瘤治疗中的临床潜力。（ 100yiyao.com）

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