Adv Sci:张岱/施一公/周瑞团队发现神经节苷脂GM1在调控阿尔茨海默病大脑淀粉样变性进程中的新机制 |
Adv Sci:张岱/施一公/周瑞团队发现神经节苷脂GM1在调控阿尔茨海默病大脑淀粉样变性进程中的新机制
来源:生物世界 2023-10-07 09:31
该研究发现GM1在APP加工中的重要作用。GM1含量增加,能促进APP/PS1小鼠Aβ产生和斑块沉积,并加重认知障碍;GM1与PS1相互作用,改变γ分泌酶的构象并特异性促进其剪切APP-CTF北京大学第六医院张岱教授团队,西湖大学/清华大学施一公教授和周瑞博士团队在Advanced Science期刊发表了题为:Preferential Regulation of -Secretase-Mediated Cleavage of APP by Ganglioside GM1 Reveals a Potential Therapeutic Target for Alzheimer s Disease的研究论文,对GM1促进A 生成以及在AD发生发展中的作用机制进行了较为系统的研究。
利用APP/PS1小鼠模型,研究者首先通过腹腔注射GM1或者海马脑区定点注射过表达Neu3病毒等手段上调该小鼠大脑中GM1水平,发现海马组织中 分泌酶活性明显升高,A 生成及老年斑沉积均显著增加,并进一步加重APP/PS1小鼠的认知功能损害。其次,该研究进一步探讨了GM1对 分泌酶的调控作用,发现GM1通过与 分泌酶催化亚基PS1结合而改变 分泌酶跨膜区构象,转变为容易结合底物的激活状态,促进了 分泌酶对APP的特异性切割,但不影响对其他底物的剪切。最后,该研究通过D-PDMP/CTB抑制GM1生成/阻断GM1功能,发现APP/PS1小鼠海马组织 分泌酶活性明显下降,A 生成及老年斑沉积均显著减少,认知障碍得到有效改善。
该研究发现GM1在APP加工中的重要作用。GM1含量增加,能促进APP/PS1小鼠A 产生和斑块沉积,并加重认知障碍;GM1与PS1相互作用,改变 分泌酶的构象并特异性促进其剪切APP-CTF,使A 生成增加,而不影响 分泌酶对其他底物的剪切;下调GM1降低 分泌酶活性,减少APP/PS1小鼠A 生成以及改善认知功能障碍。因此,通过减少GM1水平而降低 -分泌酶活性可能是AD治疗的新策略。
昌平实验室博士后王晓彤、清华大学周瑞、北京大学第六医院孙夏琴为该文共同第一作者,北京大学第六医院张岱教授和清华大学周瑞博士为该文通讯作者,共同作者中包括西湖大学/清华大学施一公教授、昌平实验室刘河生教授、北京大学第六医院岳伟华教授和王力芳教授以及李俊副研究员。
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