Leukemia：徐国良/石玉衡/高海团队首次报道STING通路在介导TET2缺失导致的克隆性造血中的作用

Leukemia：徐国良/石玉衡/高海团队首次报道STING通路在介导TET2缺失导致的克隆性造血中的作用

来源：生物世界 2023-10-20 09:37

该研究内容充分揭示了STING信号通路在TET2功能缺失导致的CH及血液系统恶性肿瘤发生发展中的重要作用；证实了由于TET2缺失内源性产生的慢性炎症对其CH及血液恶性肿瘤发展具有重要的推动作用。

复旦大学生物医学研究院石玉衡/高海/徐国良团队合作，在Leukemia期刊发表了题为：STING activation in TET2-mutated hematopoietic stem/progenitor cells contributes to the increased self-renewal and neoplastic transformation的研究论文。

该研究首次报道了cGAS-STING通路在介导TET2缺失导致的克隆性造血（CH）发生中的作用，并证明了抑制该信号通路可以有效地缓解TET2缺失诱发的小鼠血液系统发育异常及后续的血液系统恶性疾病。

研究团队通过分析野生型和Tet2缺失小鼠骨髓中不同分化阶段血液细胞的转录组测序数据，发现STING信号通路相关基因的表达及下游的炎症因子水平在Tet2缺失的造血干/祖细胞（HSPCs）中显著升高。

进一步研究发现，Tet2缺失的HSPCs会自发产生DNA损伤。这些损伤的DNA片段会进一步激活了cGAS-STING信号通路，进而促进了I型干扰素等内源性炎症因子的产生。利用转基因小鼠模型，研究人员证明了Tet2缺失小鼠HSPCs异常扩增且向髓系细胞分化的倾向增强，但Tet2和Sting双敲除小鼠的造血系统表型则趋于正常；并且在骨髓移植模型中，Tet2和Sting双敲除小鼠相比于Tet2单敲除小鼠生存期得到了显著延长。

同时，利用Patient derived xenograft（PDX）模型，研究人员证明了STING可以也同样可以特异性抑制携带TET2突变的急性髓系（AML）患者异种移植小鼠的发病进程。这一结论与小鼠模型结果呈现了高度的相似性，从另一角度提示了STING可能是一个在人类TET2突变相关血液系统疾病发生发展过程中的潜在的干预靶点。

激活STING介导TET2缺乏症相关CH的工作模型

该研究内容充分揭示了STING信号通路在TET2功能缺失导致的CH及血液系统恶性发生发展中的重要作用；证实了由于TET2缺失内源性产生的慢性炎症对其CH及血液恶性肿瘤发展具有重要的推动作用。该研究为TET2功能缺失突变导致的血液系统异常的内在机制提供了新的见解，也为开发CH及血液恶性肿瘤的治疗策略提供了一个新的切入点。

复旦大学生物医学研究院博士研究生谢佳颖、技术员盛梦瑶博士、博士研究生荣少钦、青年副研究员周丹为论文的第一作者，复旦大学生物医学研究院石玉衡、高海，及徐国良院士为论文共同通讯作者。

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