浙江大学提出Mi

来源：100医药网 2024-03-30 16:03

该研究提供了一种潜在的治疗策略，将免疫治疗抵抗的黑色素瘤转化为敏感的黑色素瘤。

疗法，特别是一些新的免疫检查点抑制剂，在瘤治疗中特别成功。自2011年以来，和EMA已经批准了四种用于晚期患者的新免疫疗法，包括抗ctla -4抗体ipilimumab (Yervoy)，抗pd -1抗体nivolumab (Opdivo)和pembrolizumab (Keytruda)，以及溶瘤病毒talimogene laherparepvec (TVEC, Imlygic)。

临床数据显示，20%的黑色素瘤患者对ipilimumab (anti-CTLA-4) ,33%的患者对pembrolizumab (anti-PD-1) ,58%的患者对双免疫检查点阻断(anti-PD-1+anti-CTLA-4)有反应，但具有显著的毒性。值得注意的是，即使最有效的癌症患者可能维持长期的疾病控制，但仍有三分之一的患者复发。

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近日，来自浙江大学的研究者们在Nat Commun.杂志上发表了题为 Mi-2 promotes immune evasion in melanoma by activating EZH2 methylation 的文章，该研究提供了一种潜在的治疗策略，将免疫治疗抵抗的黑色素瘤转化为敏感的黑色素瘤。

最近开发的新的免疫检查点抑制剂在癌症治疗中特别成功，但仍然大多数患者未能受益。将耐药肿瘤转化为免疫治疗敏感性将显著改善患者的预后。

在这里，研究者发现Mi-2 是调节适应性抗反应的关键黑色素瘤内在效应因子。基因工程小鼠黑色素瘤模型的研究表明，体内Mi-2 的缺失可以恢复对免疫治疗的免疫反应。机制上，ATAC-seq分析表明，Mi-2 控制IFN- 刺激基因(ISGs)的可及性。Mi-2 结合EZH2，促进EZH2的K510甲基化，随后激活H3K27的三甲基化，抑制ISGs的转录。最后，研究者开发了一种靶向Mi-2 的抑制剂Z36-MP5，它可以降低Mi-2 atp酶的活性，并重新激活ISG转录。因此，Z36-MP5诱导免疫检查点抑制剂在其他耐药黑色素瘤模型中的应答。

使用基于fret的核小体重定位法检测Mi-2 染色质调节活性的体外筛选试验示意图

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总之，本研究开发了一种特异性和有效的Z36-MP5抑制剂来靶向Mi-2 atp酶活性。在同基因和转基因小鼠模型中，Z36-MP5通过挽救ISG表达诱导耐药黑色素瘤对抗pd -1免疫治疗的反应。Z36-MP5是第一代靶向mi -2 的抑制剂。虽然Z36-MP5并不完全像完全基因消融Mi-2 那样有效，但相信在不久的将来可通过结构修饰进一步提高其特异性和敏感性。（ 100yiyao.com）

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