PNAS

武汉大学张金方团队在PNAS上在线发表题为 USP8-governed GPX4 homeostasis orchestrates ferroptosis and cancer immunotherapy 的研究论文。该研究报道了在肠上皮细胞( IECs )中Usp8(泛素特异性蛋白酶8 )的纯合缺失导致结肠上皮的结构变化，并缩短了小鼠的寿命，同时伴随着IEC死亡和脂质过氧化迹象的增加。然而，IECs中Usp8杂合缺失的小鼠表现出正常的表型，并对氧化偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠诱导的结直肠肿瘤发生产生抗性。

在机制上，USP8与谷胱甘肽过氧化物酶4 ( GPX4 )相互作用并使其去泛素化，导致GPX4的稳定。因此，在体外抑制USP8可以使GPX4去稳定化，增强对铁死亡的敏感性。值得注意的是，USP8抑制联合ferroptosis诱导剂可延缓肿瘤生长并增强CD8+T细胞浸润，从而增强体内抗PD - 1治疗的肿瘤反应。这些发现揭示了USP8通过稳定GPX4来抵抗铁死亡，并强调了靶向USP8作为一种潜在的治疗策略来促进铁死亡，以增强癌症免疫治疗。