Proc Natl Acad Sci U S A：PurA是III型分泌系统抑制剂奥迪霉素的主要靶点

来源：100医药网 2024-05-23 10:49

本研究结果阐明了PurA作为抗感染药物和疫苗接种靶点的潜力，并为PurA在T3SS调控中的应用开辟了道路。

就像一场猫捉老鼠的游戏，耐药细菌的出现和的开发之间的战斗没有减弱的迹象。事实上，抗微生物药物耐药性(AMR)现在是全球健康面临的最大威胁之一，2019年每年与AMR相关的死亡人数达到500万。只要抗生素对病原体的作用本质上是杀菌或抑菌，这种致命的情况就会继续下去。

为了应对这一挑战，研究者将重点放在了III型分泌系统(T3SS)上，该系统在超过25种革兰氏阴性致病菌中高度保守，包括肠致病性大肠杆菌、肠出血性大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌和铜绿假单胞菌。T3SS是一种针状分泌装置，可将两种类型的分泌蛋白(translocons和effinosa)递送到宿主细胞中。T转运子在质膜上形成物理孔，并协助效应器转运到宿主细胞中。众所周知，T3SS是建立疾病过程中不可或缺的系统，但它对病原体的存活并不重要。因此，不以杀菌或抑菌方式作用于病原体的T3SS抑制剂可能是现代一类抗感染药物，具有显著降低耐药菌株进化选择压力的潜力。

基于这一概念，研究者之前使用原始筛选系统确定了一种聚酮类天然产物，奥迪霉素(AD)作为特异性T3SS抑制剂。然而，尽管它有望成为一种独特的抗感染药物，但其分子靶点仍不清楚。

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近日，来自日本北里大学的研究者们在Proc Natl Acad Sci U S A杂志上发表了题为 PurA is the main target of aurodox, a type III secretion system inhibitor 的文章，该研究阐明了腺苷琥珀酸合成酶作为抗感染药物和疫苗接种靶点的潜力，并为腺苷琥珀酸合成酶在T3SS调控中的应用开辟了道路。

抗微生物耐药性是全球健康面临的最大威胁之一。只要采用传统的抗生素治疗方法，抗生素耐药性的出现和药物开发之间的持续斗争将极难停止。为了克服这一僵局，研究者在这里重点研究了在许多革兰氏阴性致病菌中高度保守的III型分泌系统(T3SS)。众所周知，T3SS在建立疾病过程中是必不可少的，但对病原体生存不是必需的。因此，T3SS抑制剂可能是一种创新的抗感染药物，可以显著减少对治疗耐药菌株的进化选择压力。

奥迪霉素和三种蛋白质合成抑制剂的结构:四环素(抑制核糖体30s)、普氏霉素(抑制EF- Tu)和夫西地酸(抑制EF- G)

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基于这一概念，研究者发现了一种聚酮类天然产物，奥迪霉素(AD)，作为选择性T3SS抑制剂，使用原始筛选系统抑制T3SS介导的EPEC溶血(IC50 = 1.5 M)。奥迪霉素最初是作为细菌延伸因子T - u (EF- T - u)抑制剂分离出来的，在2.0 分辨率下的晶体结构分析显示EF- T - u与GDP和奥迪霉素形成1:1:1的复合物。

实验表明，奥迪霉素特异性抑制T3SS分泌的蛋白，如EspB、EspF和Map，而不影蛋白GroEL的表达。此外，研究者使用啮齿鼠感染模型进行的体内感染研究清楚地表明，口服奥迪霉素的小鼠在致命感染中存活下来，这为一种天然产物通过抑制T3SS达到治疗效果提供了体内证明。基于这些结果，研究者推测，由于奥迪霉素对T3SS对EPEC抗菌活性的高选择性抑制，T3SS抑制活性的目标可能与抗菌活性的目标不同。为了验证这一假设，研究者合成了奥迪霉素的衍生物来验证构效关系。

研究者利用一种创新的化学和遗传生物学方法，在体外和体内实验中发现奥迪霉素与腺苷琥珀酸合成酶(PurA)结合，抑制T3SS分泌蛋白的产生，从而导致细菌毒力的表达。本研究结果阐明了PurA作为抗感染药物和疫苗接种靶点的潜力，并为PurA在T3SS调控中的应用开辟了道路。

purA基因的缺失降低了雷登枸橼酸杆菌对小鼠的毒力

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综上所述，在本研究中，研究者发现奥迪霉素直接与腺苷琥珀酸合成酶（PurA）相互作用抑制T3SS功能。相信该发现扩大了PurA作为抗感染药物和疫苗靶点的可能性，并开放了对T3SS调控的理解。PurA在T3SS中的具体机制将是下一个挑战，研究者目前正在进行通路分析，将在适当的时候报告。( 100yiyao.com）

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