Redox biology：非酯化脂肪酸棕榈酸酯促进β

来源：100医药网 2024-05-28 11:12

本研究结果表明，ERO-1α在pa诱导的β细胞毒性中起重要作用。它对胞间Ca2+稳态的影响使其成为细胞命运决定的重要调节剂。

2型(T2DM)是一种日益严重的全球流行病，其特征是外周胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损和 细胞的进行性破坏。许多研究表明血浆游离脂肪酸(FFAs)浓度升高，特别是棕榈酸酯(PA)对2型糖尿病患病率的影响。越来越多的证据表明，高循环浓度的PA通过诱导氧化和内质网(ER)应激导致 细胞凋亡，这两种机制密切相关。

内质网管腔为新生多肽中二硫键的正确形成提供了独特的环境，这对于维持蛋白质的结构和功能至关重要。这一过程主要由内质网氧化还原蛋白-1 (ERO-1)家族的二硫化物氧化酶促进，该家族由ERO-1 和ERO-1 两种异构体组成。在生成天然二硫键的过程中，ERO-1酶将电子从蛋白质二硫异构酶(PDI)传递到分子O2，生成化学计量量的H2O2。通常在生理条件下，ero -1衍生的H2O2受到Luminal谷胱甘肽过氧化物酶8 (GPx8)和过氧化物还原酶4 (Prdx4)的保护，然而，胰腺 -细胞缺乏GPx8，只表达低水平的Prdx4，这使得它们特别容易积聚H2O2。特别是在内质网内，由于其有限的H2O2外排，大量的H2O2可以积累，从而影响内质网的蛋白质稳态。

事实上，新出现的证据表明，在pa介导的内质网Ca2+稳态失调和胰腺 细胞内质网应激诱导中，内质网腔中H2O2的积累是必需的。腹腔H2O2的特异性解毒可有效防止pa介导的暴发性内质网应激和 -细胞死亡然而，在 -细胞中PA存在的情况下，内质网中H2O2的来源仍然是未知的。

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近日，来自德国汉诺威医学院临床生物化学研究所的研究者们在Redox Biol杂志上发表了题为 Non-esterified fatty acid palmitate facilitates oxidative endoplasmic reticulum stress and apoptosis of -cells by upregulating ERO-1 expression 的文章，该研究表明非酯化脂肪酸棕榈酸酯通过上调ERO-1 表达促进 -细胞氧化内质网应激和凋亡。

脂肪组织来源的非酯化饱和长链脂肪酸棕榈酸酯(PA)对2型糖尿病 细胞死亡起决定性作用，部分原因是过氧化氢(H2O2)的过量产生。内质网(ER)作为氧化蛋白折叠的主要部位可能是H2O2的重要来源。ER- 1氧化还原蛋白-1 (ERO-1)同工酶，ERO-1 和ERO-1 ，在ER内催化氧化蛋白折叠，每形成一个二硫键产生等量的H2O2。然而，在脂毒性条件下，ero -1衍生的H2O2是否构成细胞毒性腔内H2O2的潜在来源尚不清楚。

棕榈酸盐增加胰岛素分泌的INS-1E细胞中ERO-1 的表达，但不增加ERO-1 的表达

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在本研究中，研究者证明了这两种ERO-1亚型都在胰腺 细胞中表达，但有趣的是，PA仅显著诱导ERO-1 。它的特异性缺失通过降低pa介导的ER腔和线粒体H2O2积累，抵消ER Ca2+稳态失调，减轻线粒体膜电位的降低和ATP含量的降低，显著减轻pa介导的ER氧化应激和随后的 细胞死亡。此外，消融ERO-1 可减轻PA诱导的内质网氧化还原环境的过度氧化。重要的是，在稳态条件下，ERO-1 的消融不影响胰岛素分泌能力、未折叠蛋白反应或内质网氧化还原稳态。ERO-1 衍生的H2O2参与pa介导的 细胞脂毒性，这一发现得到了ERO-1 过表达的证实，这表明ERO-1 在胰腺 细胞中具有促凋亡活性。总之，本研究结果强调了ero -1 -衍生的H2O2在脂毒性内质网应激和 细胞衰竭中的关键作用。

ERO-1 - Ο减弱棕榈酸盐诱导的胰岛素分泌INS-1E细胞er -管腔和部分线粒体H2O2的形成

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综上所述，本研究结果表明，ERO-1 在pa诱导的 细胞毒性中起重要作用。它对胞间Ca2+稳态的影响使其成为细胞命运决定的重要调节剂。因此，在FFA浓度长期升高的情况下，调节ERO-1 活性有助于减轻 -细胞凋亡，这在T2DM条件下普遍存在。 ( 100yiyao.com）

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