Nature Genetics

（Parkinson s Disease，PD）是一种常见的神经退行性疾病，约10-15%的病例具有家族性（familial cases），即这些患者的直系亲属中也有人患有相同的疾病。尽管在家族性PD的致病变异识别方面取得了显著进展，但目前仅少数病例能够明确致病变异，大部分高风险致病变异仍未被发现。6月10日Nature Genetics的报道 Systematic rare variant analyses identify RAB32 as a susceptibility gene for familial Parkinson s disease ，通过对2,184例家族性PD病例和69,775例对照的外显子测序数据进行统一处理，发现了RAB32基因的新型高风险变异c.213C G/p.S71R，该变异在家族性PD病例中出现率为约0.7%，而在对照组中仅为0.004%。

RAB32基因编码一种小GTP酶，已知其与LRRK2（leucine-rich repeat kinase 2）相互作用。功能分析显示，RAB32 S71R变异增加了LRRK2的激酶活性，这通过增加LRRK2 S1292的自磷酸化得到验证。研究结果表明，RAB32变异在PD的关键病理机制 LRRK2激酶活性中起重要作用，从而为理解RAB家族生物学、LRRK2与PD风险之间的机制联系提供了新的见解。

目前，有七个基因被确定与家族性PD明确相关，这些基因的发现极大地促进了我们对PD的理解，最终催生了药物靶点、生物标志物以及对疾病机制的关键见解。然而，传统的家族研究方法（如连锁分析、纯合性筛选和分离过滤）在许多情况下由于家族间的遗传异质性、外显率降低和家族样本量有限等原因不足以识别致病变异。稀有变异关联测试方法（如基因负荷分析）提供了一种替代策略，通过病例对照差异在累积稀有变异频率中的差异来发现稀有遗传风险因素。

该研究采用了基因负荷分析（gene burden analysis）策略，限制分析对象为家族性PD病例和对照，从而增强了灵敏度。在对2,184例家族性PD病例和69,775例对照进行外显子测序和全基因组测序数据分析后，首次在家族性PD中发现了RAB32 p.S71R变异，并通过Sanger测序在所有病例中确认了该变异的存在。

该研究不仅揭示了RAB32变异在家族性PD中的作用，还强调了LRRK2激酶活性在PD病理机制中的重要性。未来的研究需要进一步探讨RAB32 S71R变异增加LRRK2活性的机制，特别是其是否通过类似于RAB29的四聚化作用来激活LRRK2。此外，这项研究也证明了家族性病例的采集和大量对照组结合使用在识别低频变异中的有效性，这对于PD以及其他复杂疾病的遗传研究具有重要意义。