《自然·遗传学》：腺癌变鳞癌？科学家找到胰腺癌基底细胞状态转变的关键调控因子!

来源：奇点糕 2024-07-03 13:26

研究揭示，蛋白质MED12是胰腺导管腺癌中调节基底细胞状态的关键，通过与转录因子ΔNp63之间发生相互作用来激活和维持基底细胞的特征。

美国冷泉港实验室（CSHL）的Christopher R. Vakoc教授团队在最新研究中，找到了胰腺导管腺癌（PDAC）偷换身份的秘密。论文于近日发表在《自然 遗传学》上。

他们揭示，蛋白质MED12是胰腺导管腺癌中调节基底细胞状态的关键，通过与转录因子 Np63之间发生相互作用来激活和维持基底细胞的特征。当MED12功能受损或缺失时，失去基底细胞的特征，表明MED12是这一病理过程的潜在治疗靶点。

论文首页截图

冷泉港实验室对基底细胞状态的机制探索，可以追溯到25年前。当时冷泉港实验室的Alea Mills教授发现，基因TP63编码的蛋白质p63对于正常基底细胞的形成至关重要。

后来Christopher R. Vakoc教授指出，其实不止是正常基底细胞，p63（ N亚型，即 Np63）对于胰腺癌中基底样肿瘤细胞的形成也是必需且充分的。为阐明其中的具体机制，Christopher R. Vakoc教授团队开展此次研究。

在胰腺导管腺癌（PDAC）中，基底样肿瘤细胞的特征为表达基因TP63和KRT5。于是，研究者们开发了一种CRISPR筛选方法，在三种胰腺导管腺癌模型中对基底样PDAC细胞进行全基因组筛选，观察哪些基因被干扰后会影响这两个标记物的表达。

筛选得到基因MED12，并结合蛋白质印迹分析、RNA-seq等技术验证表明，MED12是PDAC获得和维持新身份所必需的基因。MED12敲除会抑制基底样PDAC细胞特征相关的基因表达，蛋白质 Np63和KRT5表达显著下降。

找到MED12

利用多种方法，研究者们揭示蛋白质MED12与 Np63如何联手为PDAC细胞打造这一新的身份。

在真核生物中，几乎所有基因的转录都依赖于中介体复合物、RNA聚合酶II以及多种通用转录因子共同形成的转录前起始复合物。研究者们发现，MED12是作为一个桥梁，将转录因子 Np63与转录中介体复合物连接，在 Np63的带领下找到并激活基底细胞特征相关的增强子元件，从而赋予PDAC新身份。

与鳞状癌或非基底样PDAC细胞相比，基底样PDAC细胞对于MED12的缺失非常敏感。敲除MED12能够显著抑制基底样PDAC细胞的增殖能力，并引起细胞周期的阻滞和干扰素反应的激活，而对缺乏基底细胞特征的PDAC细胞影响较小。

MED12特异性调节基底样PDAC细胞的生长

Christopher R. Vakoc教授团队的这项研究结果指出，MED12有可能一个有希望的治疗靶点，特别有效于那些 Np63高表达且展现基底样特征的PDAC。研究者们表示，如果我们能找到阻止MED12与 Np63之间相互作用的方法，或许就能阻止PDAC变身为更令人头疼的基底样细胞。

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