您的位置:医药网首页 > 医药资讯 > 医药营销 > 《自然·遗传学》:腺癌变鳞癌?科学家找到胰腺癌基底细胞状态转变的关键调控因子!

《自然·遗传学》:腺癌变鳞癌?科学家找到胰腺癌基底细胞状态转变的关键调控因子!

来源:奇点糕 2024-07-03 13:26

研究揭示,蛋白质MED12是胰腺导管腺癌中调节基底细胞状态的关键,通过与转录因子ΔNp63之间发生相互作用来激活和维持基底细胞的特征。

美国冷泉港实验室(CSHL)的Christopher R. Vakoc教授团队在最新研究中,找到了胰腺导管腺癌(PDAC)偷换身份的秘密。论文于近日发表在《自然 遗传学》上。

他们揭示,蛋白质MED12是胰腺导管腺癌中调节基底细胞状态的关键,通过与转录因子 Np63之间发生相互作用来激活和维持基底细胞的特征。当MED12功能受损或缺失时,失去基底细胞的特征,表明MED12是这一病理过程的潜在治疗靶点。

图片

论文首页截图

冷泉港实验室对基底细胞状态的机制探索,可以追溯到25年前。当时冷泉港实验室的Alea Mills教授发现,基因TP63编码的蛋白质p63对于正常基底细胞的形成至关重要。

后来Christopher R. Vakoc教授指出,其实不止是正常基底细胞,p63( N亚型,即 Np63)对于胰腺癌中基底样肿瘤细胞的形成也是必需且充分的。为阐明其中的具体机制,Christopher R. Vakoc教授团队开展此次研究。

在胰腺导管腺癌(PDAC)中,基底样肿瘤细胞的特征为表达基因TP63和KRT5。于是,研究者们开发了一种CRISPR筛选方法,在三种胰腺导管腺癌模型中对基底样PDAC细胞进行全基因组筛选,观察哪些基因被干扰后会影响这两个标记物的表达。

筛选得到基因MED12,并结合蛋白质印迹分析、RNA-seq等技术验证表明,MED12是PDAC获得和维持新身份所必需的基因。MED12敲除会抑制基底样PDAC细胞特征相关的基因表达,蛋白质 Np63和KRT5表达显著下降。

图片

找到MED12

利用多种方法,研究者们揭示蛋白质MED12与 Np63如何联手为PDAC细胞打造这一新的身份。

在真核生物中,几乎所有基因的转录都依赖于中介体复合物、RNA聚合酶II以及多种通用转录因子共同形成的转录前起始复合物。研究者们发现,MED12是作为一个桥梁,将转录因子 Np63与转录中介体复合物连接,在 Np63的带领下找到并激活基底细胞特征相关的增强子元件,从而赋予PDAC新身份。

与鳞状癌或非基底样PDAC细胞相比,基底样PDAC细胞对于MED12的缺失非常敏感。敲除MED12能够显著抑制基底样PDAC细胞的增殖能力,并引起细胞周期的阻滞和干扰素反应的激活,而对缺乏基底细胞特征的PDAC细胞影响较小。

图片

MED12特异性调节基底样PDAC细胞的生长

Christopher R. Vakoc教授团队的这项研究结果指出,MED12有可能一个有希望的治疗靶点,特别有效于那些 Np63高表达且展现基底样特征的PDAC。研究者们表示,如果我们能找到阻止MED12与 Np63之间相互作用的方法,或许就能阻止PDAC变身为更令人头疼的基底样细胞。

版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。

87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载->

医药网新闻
返回顶部】【打印】【关闭
扫描100医药网微信二维码
视频新闻
图片新闻
医药网免责声明:
  • 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
  • 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040