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转移相关肺腺癌转录本1(MALAT1)是最早发现的和进化上最保守的长非编码RNA(lncRNA)之一。MALAT1在多种癌症中的表达水平显著升高,并在预测癌症转移和患者生存方面具有重要的临床应用意义【1】。MALAT1在、和、、胰岛素信号传导、炎症等疾病中发挥多种作用。MALAT1定位于核斑点(nuclear speckles),直接与活性染色质和RNA结合蛋白(如异质性核核糖核蛋白C(hnRNP C)和丝氨酸/精氨酸剪接因子)结合【2, 3】。通过这些和其他核内分子的互作,MALAT1在调节转录、前mRNA剪接、微RNA隔离及其他细胞过程中起到关键作用【4】。
然而MALAT1,NEAT1,以及其他至少130个后生动物的lncRNA 缺失稳定多数mRNA的 3 poly(A) 尾。这些lncRNA则利用它们3 末端的稳定RNA三螺旋(triplex)结构以免受外切核酸酶快速降解【5, 6】。MALAT1前体通过模仿tRNA结构以招募RNase P切割其5 引导序列,产生成熟MALAT1。与此同时,被RNase P切割后的tRNA类似结构生成一个新的小非编码RNA,被命名为mascRNA【7】。
随后,ELAC2(ElaC同源蛋白2,或RNase Z)去除mascRNA 的3 尾部,然后CCA-添加酶对它添加3 CCA尾,最终产生61碱基长的成熟mascRNA。在细胞核内驱动MALAT1成熟后,mascRNA被转运到细胞质中,并执行一系列其他功能,包括增强翻译、调节先天和维持巨噬细胞功能【8-10】。mascRNA特异性结合谷氨酰-tRNA合成酶(GlnRS)、多tRNA合成酶复合物(MSC)和hnRNP H/F等蛋白。成熟的MALAT1和mascRNA分别独立促进细胞增殖、迁移和侵袭,并在小鼠模型中驱动肿瘤形成和转移。尽管具有3 CCA末端和整体类似tRNA的二级结构,但尚未发现成熟的mascRNA被氨酰化。这与大多数植物病毒中的类tRNA结构(TLS)形成鲜明对比,例如芜菁黄花叶病毒(TYMV)和燕麦花叶病毒(BMV)。
病毒TLS的主要功能是招募宿主氨酰-tRNA合成酶(aaRSs)以在其3 末端安装氨基酸。TLS氨酰化增强病毒mRNA与翻译因子和核糖体的结合,以促进病毒mRNA翻译并支持其感染性。mascRNA不被aaRSs识别的现象引发了一个问题,即它是否折叠成tRNA的经典三维结构。同时,mascRNA缺失位于tRNA核心区域的约八个进化上保守的和结构上重要的碱基。
到目前为止,mascRNA的具体三维结构,以及它与RNase P, ELAC2, aaRSs等tRNA加工酶的相互作用仍未知。美国国立卫生研究院(NIH)资深研究员张金伟研究组在Nature Structural Molecular Biology杂志上发表了题为Structural basis of MALAT1 RNA maturation and mascRNA biogenesis的文章解析首个mascRNA晶体结构,并通过酶动力学、圆二色性(CD)、荧光偏振、实时荧光定量PCR、RNA测序等多种生物化学、生物物理、和细胞生物学手段揭示了MALAT1 和mascRNA 招募多个tRNA加工酶的分子机理。
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