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Nat Genet:新研究鉴定出寻找已久的线粒体胆碱转运体——SLC25A48

来源:100医药网 2024-07-11 15:02

研究人员使用了两个独立的大规模人类代谢组全基因组/全转录组关联研究的数据集,并通过计算机验证证明,GeneMAP可以识别已知的基因-代谢物关联,并发现新的关联。

在一项新的研究中,来自范德堡大学和洛克菲勒大学的研究人员开发出一个新的发现平台,用于探测参与代谢 所有维持生命的化学反应的总和。他们利用这个名为GeneMAP(Gene-Metabolite Association Prediction, 基因-代谢物关联预测)的发现平台,确定了线粒体胆碱转运所需的一个基因。相关研究结果于2024年7月8日在线发表在Nature Genetics期刊上,论文标题为 Metabolic gene function discovery platform GeneMAP identifies SLC25A48 as necessary for mitochondrial choline import 。

论文共同通讯作者、范德堡大学医学中心遗传医学部医学副教授 Eric Gamazon 博士说, 我们试图深入了解一个基本问题:遗传变异如何决定我们的 化学个性(chemical individuality) 让我们在生化方面独一无二的遗传差异? 另一名论文共同通讯作者为洛克菲勒大学的 Kivan Birsoy 博士。

代谢反应在营养吸收、能量产生、废物处理以及合成蛋白、脂类和核酸等细胞构成单元方面发挥着关键作用。Gamazon说,大约20%的蛋白编码基因专门用于代谢,包括编码小分子转运体和酶的基因。代谢功能异常与一系列疾病有关,包括神经退行性疾病和癌症。

Gamazon 说, 尽管经过几十年的研究,许多代谢基因仍然缺乏已知的分子底物。这一挑战的部分原因是蛋白在结构和功能上的巨大多样性。

为了发现 孤儿 转运体和酶 底物未知的蛋白的功能,这些作者开发了GeneMAP发现平台。他们使用了两个独立的大规模人类代谢组全基因组/全转录组关联研究的数据集,并通过计算机验证证明,GeneMAP可以识别已知的基因-代谢物关联,并发现新的关联。此外,他们还发现通过GeneMAP发现的代谢网络可用于推断未表征代谢物的生化特征。

为了在实验中验证新的基因-代谢物关联,这些作者选择了他们的最重要发现(SLC25A48-胆碱),并进行了体外生化研究。SLC25A48 是线粒体转运体,没有明确的转运底物。胆碱是用于多种代谢反应和细胞膜脂质合成的必需营养物质。

图片来自Nature Genetics, 2024, doi:10.1038/s41588-024-01827-2。

这些作者发现SLC25A48 是血浆胆碱水平的遗传决定因素。他们进一步进行了放射性线粒体胆碱摄取测定和同位素追踪实验,证明 SLC25A48 的缺失会损害线粒体胆碱转运和胆碱下游代谢物甜菜碱的合成。

他们还利用大规模生物库(英国生物库和 BioVU)研究了 SLC25A48 和胆碱之间的关系对人类医学表型组(电子健康记录中列出的症状、特征和疾病)的影响。他们发现了八种疾病关联。

Gamazon说, 这项研究令人兴奋的地方在于它的跨学科性 将基因组学和代谢学结合起来,发现了一个寻找已久的线粒体胆碱转运体。我们认为,鉴于在独立数据集中进行的广泛的计算机验证研究和原理性实验研究,我们的方法可以帮助鉴定一系列酶和转运体的底物,并使得这些代谢蛋白去孤儿化。 (100yiyao.com)

参考资料:

Artem Khan et al. . Nature Genetics, 2024, doi:10.1038/s41588-024-01827-2.

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