研究解析亲吻素受体配体识别与下游G蛋白招募机制 |
来源:上海药物所 2024-07-14 12:37
该研究解析了Gq偶联的KISS1R与内源性最短有效多肽KP-10和多肽类似物TAK-448的复合物结构(分辨率分别为3.06埃和3.07埃)。1996年,亲吻素(kisspeptin)被发现。当科学家发现kisspeptin通过与其受体KISS1R结合并激活来发挥作用时,它的生理重要性才显现出来。KISS1R信号通路被认为是下丘脑-垂体-性腺轴的重要的上游调节因素。
研究表明,持续给予kisspeptin可以恢复黄体生成素的脉冲性分泌,这提示位于上游的KISS1R可能是治疗生殖疾病更好的靶点。KP-10的给药在动物模型中已被证明可以有效治疗生殖障碍,但这种内源性配体易被代谢降解。因此,开发更有效稳定的靶向KISS1R的激动剂是当前的研究重点。为了克服kisspeptin在体内的降解和快速清除问题,药物化学家开发了TAK-448等kisspeptin-10类似物。这些化合物展现出比kisspeptin更好的生物活性和更长的作用时间。
6月26日,中国科学院上海药物研究所段佳团队联合徐华强团队,在《细胞报告》(Cell Reports)上在线发表了题为Structural Basis for Hormone Recognition and Distinctive Gq Protein Coupling by the Kisspeptin Receptor的研究论文。该研究解析了Gq偶联的KISS1R与内源性最短有效多肽KP-10和多肽类似物TAK-448的复合物结构(分辨率分别为3.06埃和3.07埃),揭示了多肽激动剂与KISS1R的相互作用机制,为未来基于结构的药物设计奠定了基础。
该研究发现了KISS1R的外周环在受体激活中的关键作用。这一发现得到了分子动力学模拟和功能突变研究的证实。研究揭示了TAK-448在激活效力上优于KP-10的原因,为合理优化KP-10类似物提供了依据。此外,与其他Gq偶联受体相比,KISS1R的TM6区域在受体内侧展示了独特的角度偏离。这是KISS1R与Gq蛋白偶联中的显著特征。进一步,研究提出了受体TM5-ICL3-TM6区域在下游Gq偶联中的重要性。KP-10和TAK-448在KISS1R的配体结合口袋中采用了相似的构象。它们的结合模式揭示了特定残基对于配体识别和受体激活具有重要影响。
上述结构研究为探讨KISS1R的肽配体识别、受体激活及其与Gq蛋白偶联的分子机制奠定了基础。这些结构和功能的研究成果为应对生殖和癌症治疗领域的挑战提出了见解。
研究工作得到国家、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项以及上海市等的资助。该研究的冷冻电镜数据收集工作得到上海市高峰电镜中心的支持。
上海药物所解析亲吻素受体配体识别与下游G蛋白招募机制
版权声明 本网站所有注明“来源:100医药网”或“来源:bioon”的文字、图片和音视频资料,版权均属于100医药网网站所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,否则将追究法律责任。取得书面授权转载时,须注明“来源:100医药网”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。 87%用户都在用100医药网APP 随时阅读、评论、分享交流 请扫描二维码下载-> 医药网新闻- 相关报道
-
- Nature:全肠道细胞图谱如何重塑我们对炎症性肠病的理解? (2024-12-08)
- Nature Genetics:单细胞视角下的肿瘤增殖密码——SPRINTER精准解析克隆异质性的新工具 (2024-12-08)
- Nature Aging:浙江大学王本团队提出抗衰新策略,设计嵌合多肽诱导免疫细胞清除衰老细胞 (2024-12-07)
- Nature Methods:高效的“引导编辑”(Prime Editing)平台!多重基因敲除筛查的新工具 (2024-12-07)
- ESMO Asia 2024:和誉医药以口头报告形式展示其口服PD-L1抑制剂ABSK043的最新1期研究结果 (2024-12-06)
- 海南新增5种门诊慢特病医治用度可跨省间接结算 (2024-12-06)
- “减再版”司美格鲁肽在我国上市 谁都可以打吗?专家详解 (2024-12-06)
- 什么是药品追溯码?在哪里可能查到?一文读懂 (2024-12-06)
- 解锁幸福密码:Behav Brain Funct研究揭示大脑皮质拓扑结构如何影响你的幸福感 (2024-12-06)
- Cardiovasc Diabetol:科学家有望开发出治疗糖尿病相关人类心脏疾病的新型疗法 (2024-12-06)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040