Cell:揭示紫外线辐射损伤导致核糖体停滞,从而引发皮肤细胞较早死亡 |
来源:100医药网 2024-07-16 11:11
研究结果表明ZAK能感知细胞损伤的程度,并根据细胞接受紫外线辐射的程度做出反应,从而让人们对紫外线导致的细胞死亡有了更细致的了解,并找到了控制ZAK活性的新方法。在一项新的研究中,来自约翰霍普金斯大学医学院的研究人员提出细胞的信使核糖核酸(mRNA)与一种名为ZAK的关键蛋白一起,刺激细胞对紫外线辐射损伤做出最初反应,并在细胞的生死存亡中发挥关键作用。虽然人们早就知道紫外线辐射会损害DNA,但它也会损害mRNA,然而,这项新的研究表明mRNA 是告诉细胞如何应对这一应激的第一反应者。相关研究结果发表在2024年7月11日的Cell期刊上,论文标题为 The ribotoxic stress response drives UV-mediated cell death 。
论文共同通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院分子生物学与遗传学系主任Daniel Nathans博士说, RNA是煤矿中的金丝雀。它在告诉细胞: 我们这里受到了严重破坏,我们需要做些什么 。
在通过感知核糖体碰撞来识别细胞损伤的过程中,ZAK(一种蛋白激酶,属于MAP3K家族,参与细胞应激反应和凋亡途径)发挥着关键作用。核糖体是一种微小的大分子机器,帮助RNA将基因的语言翻译成蛋白的语言。当核糖体沿着受紫外线损伤的 mRNA 运动时,由于无法解码受损信息,导致停滞不前的核糖体被上游核糖体 追尾 ,从而发生碰撞。核糖体碰撞激活了ZAK,它触发了一种称为核糖体毒性应激反应(ribotoxic stress response)的细胞信号传导程序。然后,ZAK引发一系列决定细胞命运的下游事件。
约翰霍普金斯大学医学院博士后Niladri Sinha博士说,更全面地了解细胞在遇到紫外线辐射时如何做出生死攸关的决定,有助于科学家们了解皮肤癌和其他癌症的根本原因。他说,开发靶向核糖体的药物的公司也可能会发现ZAK可能是不同癌症类型中细胞死亡的驱动因素。
图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.018
Green说,这些研究结果表明ZAK能感知细胞损伤的程度,并根据细胞接受紫外线辐射的程度做出反应,从而让人们对紫外线导致的细胞死亡有了更细致的了解,并找到了控制ZAK活性的新方法。她说, ZAK的反应是分级的,并不是全有或全无。
Green说,这项新的研究还非常清楚地表明,皮肤细胞在紫外线辐射后的命运 主要受核糖体碰撞程度和ZAK信号的驱动 。她说, 在这种情况下,DNA损伤和已得到良好表征的DNA损伤应答途径,包括关键蛋白p53,并不能显著决定细胞的命运。
她说,DNA损伤修复途径至关重要,而且发生在复制遗传物质的细胞亚群中,但这些途径并不是细胞命运的主要 决定者 。
为了开展研究,这些作者将人体细胞模型暴露在模拟太阳辐射的紫外线灯下。在论文共同通讯作者Alban Ordureau博士的领导下,他们利用蛋白质组学了解细胞信号传导,评估了ZAK的作用,并预测了细胞将如何应对不同程度的应激。在此基础上,由论文共同通讯作者Sergi Regot博士领导的活细胞成像实验,以及Green实验室领导的内部核糖体生物化学实验,帮助确定了ZAK介导的紫外线辐射如何调节细胞死亡。
今后,这些作者计划研究具有不同蛋白合成机制的细胞类型,包括瘤细胞和其他。Green说,他们猜测快速生长的细胞比其他细胞更依赖于ZAK介导的调控。(100yiyao.com)
参考资料:
Niladri K. Sinha et al. . Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.018.
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