Nature

大规模细胞死亡通常发生在有机体发育和人类病理过程中。这些细胞死亡事件在空间和时间上是如何协调的仍是一个未解之谜。触发波（trigger waves）是一种长距离信号传递的机制，但这种机制如何用于细胞群体中的死亡事件仍不清楚。7月10日Nature的研究报道 Emergence of large-scale cell death through ferroptotic trigger waves ，展示了铁死亡（ferroptosis），一种依赖于铁和脂质过氧化的细胞死亡形式，可以通过活性氧（reactive oxygen species，ROS）触发波在长距离（ 5毫米）内以恒定速度（约5.5微米/分钟）传播。

化学和遗传干扰实验表明，ROS反馈环路（如Fenton反应、NADPH氧化酶信号传导和谷胱甘肽合成）在铁死亡触发波的进程中起主要作用。通过抑制胱氨酸（cystine）摄取引入铁死亡应激，可以激活这些ROS反馈环路，将细胞的氧化还原系统从单稳态（monostable）转换为双稳态（bistable），从而使细胞群体成为ROS传播的双稳态介质。此外，该研究还展示了在胚胎鸡肢体的肌肉重塑过程中，铁死亡及其传播伴随着大规模但空间上受限的细胞死亡事件，这表明铁死亡在胚胎发育期间可作为一种组织塑造策略。该研究揭示了铁死亡在协调全球细胞死亡事件中的作用，提供了一种研究胚胎发育和人类病理中大规模细胞死亡的新范式。

在胚胎发育和疾病过程中，大规模细胞死亡是一种常见现象。在胚胎发生过程中，大规模细胞死亡作为一种组织塑造过程，形成器官所需的腔和管。在病理条件下，如缺血再灌注和退行性疾病，过度的组织损伤也会导致大规模细胞死亡。这些细胞死亡事件通常在组织中连续发生，消除大群细胞。虽然已知细胞死亡事件可以通过扩散信号（如细胞毒性分子和ROS）影响邻近细胞，但这些旁观者效应在空间和时间上很快被削弱，限制了细胞死亡的范围（约20微米或2-3个细胞）。因此，如何通过简单扩散克服局部和短暂的死亡信号引发的空间限制，从而引起全面的细胞死亡事件仍不清楚。

集体细胞死亡需要强大的信号传递机制，这通过触发波的机制得以实现。与简单扩散不同，触发波可以在长距离内传播而不降低速度或振幅。触发波在自然界中无处不在，如神经元放电、蛙卵中的有丝分裂和凋亡波以及传染病流行。尽管它们在分子细节上有所不同，但所有这些例子都依赖于可激发或双稳态介质，在这些介质中信号得以再生和传递。考虑到大规模细胞死亡的普遍性，研究人员推测人类细胞可以被诱导成为双稳态细胞群体，允许通过触发波传播死亡信号。

该研究通过展示铁死亡如何作为触发波在细胞间传播，为大规模细胞死亡的研究提供了新的视角，同时也揭示了铁死亡在胚胎发育和疾病中的重要作用。这些发现不仅有助于理解细胞死亡的基本机制，还为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。