Science：在肝脏再生过程中，代谢不灵活性促进线粒体健康

来源：100医药网 2024-07-27 11:15

这些研究结果支持这样一种模型，即调节肝脏中营养物质利用的网络拓扑结构编码了一种在组织再生过程中促进线粒体健康的代谢不灵活性。

线粒体电子传递链（electron transport chain, ETC）常见于后天性人类疾病，包括代谢相关性肝病。在肝脏再生过程中，增殖的肝细胞会相互竞争，使得适应能力增强的细胞更容易为再生器官的组成做出贡献。虽然近期的研究表明线粒体 ETC 功能会影响的行为，但 ETC 是否会影响肝损伤后肝细胞的增殖，从而促进肝脏的恢复状况和功能，目前还不得而知。

在一项新的研究中，来自德克萨斯大学西南医学中心的研究人员利用线粒体代谢物分析和同位素追踪技术研究了小鼠肝细胞在平衡和再生条件下的代谢反应。然后，他们使用一组针对线粒体 ETC 的遗传小鼠模型来分析每种 ETC 复合物（I 至 V）对肝脏再生的贡献。通过这种方法，他们旨在研究野生型肝细胞和 ETC 功能障碍的肝细胞在再生过程中的相对适应度，并确定线粒体健康在增殖肝细胞中的调节机制。相关研究结果近期发表在Science期刊上，论文标题为 Metabolic inflexibility promotes mitochondrial health during liver regeneration 。

这些作者发现，小鼠肝细胞需要功能性 ETC 才能增殖，并在肝脏再生过程中与野生型肝细胞竞争。在缺乏 ETC 的情况下，小鼠肝脏会迅速积累脂肪酸，导致脂肪变性。他们还观察到，在 ETC功能障碍的肝脏再生过程中，胆管细胞向肝细胞的转分化受到刺激。代谢追踪研究显示，野生型肝脏在增殖过程中依靠动员和氧化外周脂肪储存来维持乙酰辅酶A（acetyl-CoA）水平。在 ETC功能障碍的肝脏中，脂肪酸氧化受到抑制，导致脂肪积累和乙酰辅酶A生成减少。值得注意的是，线粒体复合物 I 并非肝细胞增殖所必需，这表明线粒体复合物 I并非再生肝细胞中 ETC 的主要电子供体。

抑制乙酰辅酶A的产生促进肝脏再生过程中的线粒体健康

图片来自Science, 2024, doi:10.1126/science.adj4301

由于脂肪在 ETC 功能障碍的情况下积累，PDK4的表达受到诱导，ACSS2（负责将乙酸转化为乙酰辅酶A的酶）的表达减少，因此非脂肪酸来源（如丙酮酸或乙酸）的乙酰辅酶A生成过程受到抑制。这种代谢不灵活性（无法切换到生成乙酰辅酶A的替代营养物质）迫使依赖脂肪酸氧化，从而选择具有功能性 ETC 的增殖肝细胞。为了验证这一模型，这些作者抑制或剔除了 PDK4，使丙酮酸氧化为乙酰辅酶A重新成为可能。在缺乏 PDK4 活性的情况下，ETC 功能障碍的肝细胞能够在肝脏再生过程中增殖。

综上所述，这些研究结果支持这样一种模型，即调节肝脏中营养物质利用的网络拓扑结构编码了一种在组织再生过程中促进线粒体健康的代谢不灵活性。具体来说，在 ETC 功能障碍的情况下，脂肪酸的积累会抑制乙酰辅酶A由替代底物生成。这些作者发现脂肪积累引起的 PDK4 表达是控制增殖肝细胞代谢不灵活性的关键调控事件。虽然代谢灵活性在很大程度上被认为有利于有机体的生存和功能，但是这种新的模型表明，小鼠肝脏可以利用代谢不灵活性来促进增殖细胞群体的整体健康。（100yiyao.com）

参考资料：

Xun Wang et al. . Science, 2024, doi:10.1126/science.adj4301.

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