Nature子刊:袁林/吴松团队揭示mTORC2 |
来源:生物世界 2024-08-04 10:04
该研究发现,导致耐药的关键原因竟然源自于一类看起来“垂死”的癌细胞。在接受化疗后,一些癌细胞会进入一种“休眠”状态,并呈现出细胞形态可塑性特点。北京大学深圳医院袁林、深圳大学第三附属医院/华南医院吴松等人在Nature 子刊Nature Cell Biology上发表了题为:mTORC2-driven chromatin cGAS mediates chemoresistance through epigenetic reprogramming in colorectal cancer的研究论文。
该研究在耐药机制方面获得重大发现,阐明了mTORC2驱动的ccGAS介导的染色质重编程机制是获得化疗耐药性的关键原因。
具体来说,mTORC2介导的人cGAS蛋白第37位的丝氨酸的磷酸化促进其在结直肠中的染色质定位形成ccGAS,独立于STING调控细胞生长和耐药性。ccGAS在特定染色质区域募集SWI/SNF复合物,改变与谷氨酰胺分解和DNA复制相关基因的表达。尽管ccGAS缺失抑制了细胞生长,但它在体外和体内均诱导了对治疗的化疗耐药性。此外,阻断ccGAS的下游靶点 肾型谷氨酰胺酶,可克服由ccGAS缺失引起的化疗耐药性。因此,ccGAS通过表观遗传模式协调结直肠癌的可塑性和获得性化疗耐药性。而靶向 mTORC2-ccGAS和谷氨酰胺酶为消除休眠的耐药癌细胞提供了一种有前景的策略。
在抗癌治疗的漫长道路上,耐药性一直是最大的绊脚石。50%以上的癌症患者要么具有原发性耐药,要么在治疗过程中会出现获得性耐药。这让临床医生苦恼不已,寻找攻克耐药的"秘籍"成为当务之急。
该研究发现,导致耐药的关键原因竟然源自于一类看起来 垂死 的癌细胞。在接受化疗后,一些癌细胞会进入一种 休眠 状态,并呈现出细胞形态可塑性特点。尽管这些细胞失去了增殖能力,但它们却能顽强地存活下来,成为日后复发的"定时炸弹"。
那么,这些难以消灭的 休眠 癌细胞究竟是如何 躲过 化疗药物的攻击的呢?研究团队发现,关键在于一种染色质定位的蛋白 与染色质结合的cGAS(ccGAS)。mTORC2蛋白复合体通过磷酸化一种名为cGAS的小蛋白,促使它结合到染色体上形成ccGAS,进而改变的基因表达模式。具体来说,ccGAS会在特定的染色质区域招募SWI/SNF复合物,调节与谷氨酰胺代谢和DNA复制相关的基因,使得这些 休眠 癌细胞获得了对化疗药物的耐受性。
尽管这种通过染色质重编程获得耐药性的策略,在一定程度上阻碍了肿瘤细胞的增殖,但它却成为了癌细胞顽强存活的 秘籍 。进一步的研究发现,阻断ccGAS下游的肾型谷氨酰胺酶,能够有效克服这种化疗耐药性。
这一研究发现,不仅表明ccGAS是优秀的临床肿瘤耐药性标志物,更为临床治疗提供了新的思路。通过同时靶向mTORC2-ccGAS通路和谷氨酰胺代谢,有望消灭这些顽固的"休眠"癌细胞,从而提高治疗的疗效。
而更值得期待的是,针对肾型谷氨酰胺酶的抑制剂即将进入临床试验,有望在不久的将来成为新一代抗癌利器。
北京大学深圳医院/深圳北京大学香港科技大学医学中心吕国庆博士、深圳大学附属华南医院博士后王倩、军事医学科学院博士研究生林霖、空军总医院叶巧研究员为该论文的并列第一作者,北京大学深圳医院/深圳北京大学香港科技大学医学中心袁林研究员、深圳大学附属华南医院吴松研究员为该论文的共同通讯作者。
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