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Cell Metab丨丁楅森/曹中炜/叶庭洪团队合作发现多巴胺修饰肺血管Angiocrine铁死亡靶点促再生并抗纤维化

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单胺类神经递质,如多巴胺、五羟色胺、去甲和组胺,可以通过TGM2酶活性共价修饰蛋白质。作者们首先利用小鼠肺再生模型、单细胞测序(scRNA-seq)、血管内皮特异性敲除TGM2(Tgm2i∆EC/i∆EC)以及特异性敲入铁死亡抑制因子GPX4(Gpx4EC KI)和FSP1(Fsp1EC GOF)小鼠,发现TGM2依赖的多巴胺化修饰通过抑制血管内皮铁死亡促进肺的再生。为了在血管内皮细胞中鉴定多巴胺化修饰的靶蛋白,作者们整合了化学蛋白质组学和点击化学技术发现内皮细胞TPI1是主要的多巴胺化修饰蛋白。作者们进一步利用体外筛选、体内模型以及内皮特异性基因敲除/敲入鼠,证明了TPI1作为TGM2介导的多巴胺化修饰靶点,在肺再生过程中抑制内皮细胞铁死亡。

作者们进一步发现,在再生肺内皮细胞中阻断TPI1多巴胺化会诱发铁死亡,重编程血管微环境Angiocrine信号,促进血管周成纤维细胞的活化,并抑制肺泡上皮细胞的再生。在肺纤维化患者和肺纤维化小鼠模型中,作者们发现肺内皮细胞TPI1多巴胺化修饰的水平显著降低。而通过小分子药物恢复内皮TPI1多巴胺化修饰水平,能够抑制内皮细胞铁死亡,回复促再生Angiocrine因子,减轻肺纤维化。

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模式图(Credit:Cell Metabolism)

总之,该研究发现了肺血管微环境靶点TPI1的多巴胺化修饰抑制铁死亡,从而维持促再生的angiocrine功能,并抑制肺纤维化。所揭示的Angiocrine调控机制可为器官纤维化的再生疗法提供靶点,开发靶向血管微环境药物。

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