Nature系列综述:受体酪氨酸激酶异常激活与肿瘤发生的机制 |
来源:医诺维 2024-08-10 10:42
基因内部分复制是一种染色体重排,赋予癌细胞获得新的蛋白质异构体的能力。激酶结构域复制(KDDs)是基因内部分复制的一种,为肿瘤细胞RTK的激活提供了一种新的机制,如EGFR-KDD和BRAF-KDD。受体酪氨酸激酶(RTKs)属于蛋白激酶的一类。RTKs由三个部分组成:细胞外结构域、跨膜区域和胞内结构域。RTKs包含60多种跨膜蛋白,不仅是细胞因子、生长因子、激素和其他信号分子的受体,也是将酪氨酸磷酸化的激酶。
正常生理过程中,RTKs的激活机制大致相同:配体(EGF、FGF、PDGF等)结合RTK胞外结构域后,两个RTK分子首先在膜上发生二聚化。二聚化后,RTK蛋白构象发生改变,ATP可以进入其中一个RTK的催化位点,并发挥激酶活性催化另一个RTK磷酸化。然后激活MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT等信号通路,在细胞增殖、存活、迁移和生成等功能中发挥重要作用。
RTKs与肿瘤关系(图源:doi:10.1038/s41392-022-01168-8)
从图中我们可以看出,多种机制能够引起RTKs的异常激活,主要有4种:功能获得性突变、基因组扩增、染色体重排和自分泌激活。在基因组扩增中包含一种特殊的激酶结构域重复(KDD)。
功能获得性突变(GOF,gain-of-function mutation)
RTK功能获得性突变导致下游信号转导异常,不受生理信号的调控。比如赋予细胞选择性生长优势的"驱动突变",有助于识别癌症发生,为提供潜在靶点。突变通常发生在保守残基中,例如激酶激活环DFG基序和核苷酸结合袋周围。突变可能发生在RTK的激酶区(KD),也可能在胞外域(ECD)、跨膜域(TMD)和膜外结构域(JMD)。
TKI的治疗效果与突变位点有关。比如在胶质母细胞瘤(GBM),EGFR ECD发生三个错义突变(P596L、G598V和A289V),与患者的EGFR突变存在差异,造成GBM患者在接受EGFR TKI、厄洛替尼和吉非替尼治疗时临床结果令人失望。
过表达与基因组扩增(Amplification)
多种RTKs在多种癌症中过表达,如EGFR在GBM、肺癌、、中过表达,HER2在肺癌、、中过表达。过表达导致RTK局部浓度增加,造成调节机制失衡。基因组扩增是导致RTKs过度表达的主要机制,除此之外还有转录/翻译增强、癌基因病毒、正常调节机制脱轨等。
基因扩增的特点是基因组特定区域的拷贝数增加。人类癌症中报道的常见扩增激酶包括EGFR、ERB2和MET等,其他如肺癌和乳腺癌中的FGFR1、乳腺癌和中的FGFR3、乳腺癌和胃癌中的ERB4、FLT3、瘤中KIT和GIST、GBM中的PDGFRA等。
染色体重排(Chromosomal rearrangements)
被发现的首个RTK融合是BCR-ABL,将9号染色体上编码ABL1激酶的基因与22号染色体上的BCR基因融合,形成BCR-ABL融合蛋白,并特征性地表达于慢性粒细胞(CML)和一些急性患者中。这就是第一款被批准上市的TKI--伊马替尼作用机制,靶向抑制BCR-ABL融合蛋白表达。自此之后,靶向药物研发进入加速阶段,开启了TKI靶向抗肿瘤药物的黄金时代。
除了BCR-ABL,还有NPM-ALK融合、ROS1融合、RET融合等。激酶融合的另一个特征是在同一疾病中出现多个融合伙伴,如在中至少发现了9个已知的ROS1融合伙伴,包括SLC34A2、CD47、TPM3、SDC4、EZR、LRIG3、FIG、KDELR2和CCDC6等。
尽管融合形式不同,但具有三个共同特点。首先,融合伙伴调节融合蛋白的表达,酪氨酸激酶癌蛋白位于融合伙伴的内源性启动子下;第二,大多数融合伙伴贡献一个寡聚结构域,促进激酶的非配体组成性激活;第三,融合伙伴决定融合蛋白的亚细胞定位,这可能影响融合蛋白的激活、信号、功能和降解等。
激酶结构域重复(KDD,kinase domain duplication)
基因内部分复制是一种染色体重排,赋予获得新的蛋白质异构体的能力。激酶结构域复制(KDDs)是基因内部分复制的一种,为RTK的激活提供了一种新的机制,如EGFR-KDD和BRAF-KDD。
EGFR-KDD在NSCLC中反复被发现,也出现在胶质瘤、肉瘤和肾母细胞瘤等肿瘤中。BRAF-KDD在胶质瘤和晚期腺泡细胞瘤中已有报道。
研究人员分析了114200例人类肿瘤的临床基因组数据,发现涉及多种激酶KDD,包括ErbB家族(EGFR、ERBB2和ERBB4)、FGFR家族(FGFR1、FGFR2和FGFR3)、NTKR家族(NTRK1和NTRK2)、PDGFR家族(PDGFRA和PDGFRB)和其他激酶(BRAF、RET、MET、ROS1、ALK和KIT)。在脑肿瘤中,KDD常见于EGFR、BRAF、PDGFRA和FGFR3。在颅外肿瘤中,KDD经常出现在RET、MET和ALK基因中。总的来说,KDD的频率为0.62%。
自分泌激活(Autocrine)
在多种癌症中发现RTK的自分泌激活,包括TGF -EGFR、HGF-MET、SCF-KIT等自分泌回路。RTK自分泌环与其它自分泌生长途径协同作用,促进肿瘤的发展。
自分泌途径可作为癌症治疗的潜在靶点,如配体/受体自分泌使EGFR突变的肺癌细胞对EGFR TKI产生耐药性。
RTKs是正常细胞不可或缺的,其与多种疾病有关。RTKs异常激活会破坏细胞生长增殖与死亡之间的平衡,最终导致的发生、发展或转移,从而引发乳腺癌、肺癌和等多种恶性肿瘤。
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