《自然·免疫学》:一箭双雕!科学家发现一个同时调控抗肿瘤免疫与血管生成的抗癌靶点 |
来源:奇点糕 2024-08-14 09:38
RNA给药技术平台现在已经相当成熟了,所以Zbtb46 mRNA纳米颗粒治疗估计在不久的将来就能进入临床研究,帮肿瘤微环境“重整旧山河”,让血管正常化、让免疫燃起来,新的靶免联合策略可真值得期待呢!靶免联合就由此实现了 一箭双雕 ,但这么 优质 的治疗靶点还不止VEGF,今天在《自然 学》期刊上,圣路易斯华盛顿大学(WUSTL)团队发表的研究成果就揭示,树突状细胞(DCs)特异性的转录因子ZBTB46,也可同时调控肿瘤新生生成和微环境免疫抑制性,但与VEGF不同的是,上调ZBTB46才能利好抗应答[2]!
研究者们发现,人体肿瘤内普遍存在ZBTB46的表达下调,而相应编码基因Zbtb46缺陷会使内皮细胞(ECs)的促血管生成能力大幅增强,如果Zbtb46缺陷发生在骨髓祖细胞身上,则会导致DCs的细胞程序发生 髓系偏移 (myeloid lineage skewing),转变为免疫抑制性髓系细胞,因此用mRNA治疗等方式恢复减少的ZBTB46,才能双管齐下助力免疫治疗。
论文首页截图
虽然学界早早就确认了ZBTB46作为经典DCs标志物的意义,但直到2019年才有研究认为它可能对血管生成有调控作用[3],而且由于研究并不是在肿瘤模型上进行的,还不能确认实体瘤中DCs的ZBTB46表达状况,以及肿瘤新生血管生成是否会受ZBTB46的影响。
所以本次研究一上来,WUSTL团队就尝试敲除了多种实体瘤模型小鼠体内的DCs,以及肿瘤相关ECs和骨髓内的Zbtb46表达,这随即带来了显著的促癌作用,肿瘤微环境中DCs的数量减少,细胞毒性T细胞/调节性T细胞比例下降,都说明ZBTB46本身有抑癌作用;同时,肿瘤新生血管生成也显著增多,这就主要与受到影响的ECs有关了。
敲除Zbtb46的促癌作用,可以反证ZBTB46本身具有抑癌作用
接下来,研究者们以慢病毒载体传递的方式恢复了上述几种细胞的Zbtb46表达,抑癌作用也立竿见影,且实验也显示ZBTB46过表达不会直接影响,但会让肿瘤血管明显正常化,使肿瘤组织灌注改善、乏氧状态被缓解,这对改善CD8+T细胞向肿瘤的浸润非常关键,也与靶向VEGF通路的抗血管生成类靶向药功效相似。
恢复肿瘤微环境Zbtb46表达的抑癌效应
不过,前面这一通对Zbtb46表达的操作,并未对DCs在抗肿瘤免疫中的经典功能产生影响,这也符合常规状态下对DCs特异性敲除Zbtb46的效果,然而DCs真就这么置身事外了吗?研究者们对比了普通小鼠与造血系统特异性敲除Zbtb46的小鼠,发现在同样植入肿瘤时,后者体内的髓系来源促癌组分,如髓系来源的免疫抑制细胞(MDSCs)显著增多。
进一步分析显示,敲除骨髓祖细胞的Zbtb46确实会减少它们产生的1型cDCs,而这些细胞的MHC-II类分子表达阳性,具有参与抗肿瘤免疫的能力;与此同时,源自骨髓祖细胞的Gr1+细胞则显著增多,它们往往就是肿瘤微环境中的MDSCs,因此ZBTB46其实是从源头有效减少了MDSCs;在骨髓祖细胞中调控上述过程的关键转录因子是C/EBP ,正常存在的ZBTB46正是通过与其编码基因Cebpb启动子部位结合,下调其表达来发挥抑癌效应。
结合免疫细胞亚群和其它细胞组分的改变来看,ZBTB46对肿瘤微环境的调节效应非常广泛,主要包括:增加CD8+效应T细胞及CD4+T细胞(非调节性)、偏向抑癌的M1型肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)、1型cDCs样髓系细胞、成熟和激活的NK细胞及成纤维细胞(促血管生成能力低),并减少M2型TAMs、促癌中性粒细胞、成纤维细胞和促血管生成性ECs。
ZBTB46可使肿瘤微环境整体更有利于免疫应答
可想而知,ZBTB46自然是癌细胞眼里的 死敌 ,研究者们证实癌细胞可能通过产生活性氧(ROS)、前列腺素E2(PGE2)、维甲酸(RA)和VEGF等多种方式,下调DCs和ECs的ZBTB46表达,虽说针对这些途径的反制手段已经获批了不少,但实验中的收效都不明显,所以研究者们最终验证的方式是以纳米颗粒携带Zbtb46 mRNA,即使采用系统性给药的方式,它们也能集合到肿瘤微环境并发挥免疫调节作用,与PD-1抑制剂有效协同作战。
治疗性补充ZBTB46能够与PD-1抑制剂有效协同抑癌
RNA给药技术平台现在已经相当成熟了,所以Zbtb46 mRNA纳米颗粒治疗估计在不久的将来就能进入临床研究,帮肿瘤微环境 重整旧山河 ,让血管正常化、让免疫燃起来,新的靶免联合策略可真值得期待呢!
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