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来源:奇点糕 2024-08-18 09:55
研究者们发现,使用已获批治疗罕见突变患者的原肌球蛋白相关激酶(TRK)抑制剂,可有效减轻“神经-间充质”正反馈相互作用的促癌效应,结直肠癌也有望就此迎来新的精准治疗药物。哥伦比亚大学Timothy C. Wang团队发表在Cancer Discovery期刊上的研究成果显示,微环境中存在由CAFs和去甲能神经通路共同构成的正反馈促癌回路:在去甲肾上腺素的作用下,CAFs可分泌神经生长因子(NGF),促进肿瘤内的交感神经形成和去甲肾上腺素积聚,且肾上腺素能刺激和CAFs分泌的NGF都能直接加快的增殖。
在这种 神经-间充质 相互作用的影响下,高表达NGF的人体结直肠癌更有可能呈现为间充质样亚型(mesenchymal-like),患者生存预后也相对较差,不过研究者们发现,使用已获批治疗罕见突变患者的原肌球蛋白相关激酶(TRK)抑制剂,可有效减轻 神经-间充质 正反馈相互作用的促癌效应,结直肠癌也有望就此迎来新的治疗药物[1]。
论文首页截图
用研究者们在论文开头的介绍, 我们知道CAFs能促癌,也知道交感神经对癌症发展有重要影响,但确实没想到它们之间还存在关联 ,只能说到了肿瘤微环境这个大染缸里,啥坏事都有可能发生。而哥大研究者们一开始追寻的线索,是以NGF为代表的神经营养因子在结直肠癌中的来源,偏偏单细胞测序就显示,特定的CAFs亚群真就是NGF的唯一来源。
原位杂交(ISH)分析显示,NGF信号在结直肠癌中水平较正常组织显著升高,且主要位于肿瘤的间质部分,分布也与密度显著升高的肾上腺素能交感神经重合,这就对上了NGF的生理功能;且在结直肠癌模型小鼠身上,肿瘤发生发展期间也存在NGF表达上调和交感神经支配的增加,但这毕竟还是隔着一层,交感神经和CAFs间有没有直接的相互作用呢?
肠癌中增多的NGF可增加交感神经支配,且与癌症发展相关
哥大研究者们想到在此前的研究中[2],来自交感神经的去甲肾上腺素能够诱导细胞分泌NGF,就把相同的方法用到了CAFs身上,效果还真是大差不差,CAFs也出现了明显的NGF表达上调,且该效应是 2肾上腺素能受体(ADRB2)依赖性的,ADRB2会激活下游的PKA-CREB和MAPK通路,增加NGF分泌以促进肿瘤内交感神经支配并促癌。
但去甲肾上腺素的影响还不止于此,研究者们推测它可能还会直接帮助癌细胞,并借助肿瘤类器官实验证实,去甲肾上腺素处理可另外通过结合 2A肾上腺素能受体(ADRA2A)/Gi蛋白,激活YAP蛋白信号通路的多个下游基因,直接加快癌细胞的增殖速率。
相似地,NGF不仅可以促进肿瘤内交感神经支配,增强上述由ADRA2A和YAP蛋白介导的交感神经促癌作用,它本身也可以直接影响癌细胞,影响的主要途径则是TrkA-PI3K/AKT信号通路,而这正是使用TRK抑制剂精准干预的依据。
研究者们选用在研的TRKA/TRKC抑制剂selitrectinib,在结直肠癌临床前研究模型中证实,抑制TRK可减少由NGF促进的YAP蛋白激活、AKT磷酸化等调控过程关键环节,从而延缓结直肠癌进展;而在人类结直肠癌患者中,NGF的高表达也确实与不良生存预后及肿瘤呈间充质样亚型(CMS4)[3]相关,因此TRK抑制剂的精准干预应该很有发挥空间。
研究揭示的作用机制整体回顾
参考文献:
[1]Kobayashi H, Iida T, Ochiai Y, et al. Neuro-mesenchymal interaction mediated by a 2 adrenergic-nerve growth factor feedforward loop promotes colorectal cancer progression[J]. Cancer Discovery, 2024.
[2]Renz B W, Takahashi R, Tanaka T, et al. 2 adrenergic-neurotrophin feedforward loop promotes pancreatic cancer[J]. Cancer Cell, 2018, 33(1): 75-90. e7.
[3]Joanito I, Wirapati P, Zhao N, et al. Single-cell and bulk transcriptome sequencing identifies two epithelial tumor cell states and refines the consensus molecular classification of colorectal cancer[J]. Nature Genetics, 2022, 54(7): 963-975.
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