糖尿病治疗新突破!Sci Transl Med:Harmine和Exendin |
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糖尿病治疗新突破!Sci Transl Med:Harmine和Exendin-4的联合使用能够安全地增加糖尿病患者体内β细胞的数量
来源:100医药网 2024-08-19 12:00
本研究证实了DYRK1A抑制剂-GLP1RA联合疗法在糖尿病治疗中的巨大潜力,该联合疗法可有效提高体内人胰岛β细胞水平,促进人胰岛β细胞增殖、功能和存活,安全性良好,具有广阔的应用前景。全球糖尿病患者人数高达5.37亿,相较于健康人群,糖尿病患者体内的胰岛 细胞数量显著减少,这是导致患者血糖控制困难的主要原因之一。目前的糖尿病治疗手段虽多,却未能从根本上解决 细胞缺失的问题。
然而,研究指出,通过抑制双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A(dual tyrosine-regulated kinase 1A,DYRK1A)或与胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP1RA)联用,可在体外有效促进人胰岛 细胞的复制,但这一疗法在体内的有效性和安全性,以及它对 细胞存活与胰岛血管化的影响,尚待进一步探究。
近日,美国希望之城贝克曼研究所Adolfo Garcia-Oca a研究团队在Sci. Transl. Med. 发表了题为 Harmine and exendin-4 combination therapy safely expands human cell mass in vivo in a mouse xenograft system 的研究性论文。他们采用DYRK1A抑制剂与GLP1RA联合疗法,成功实现了在小鼠异种移植模型中安全地扩大人胰岛 细胞群体,这为糖尿病治疗带来了新的希望。
研究中,利用先进的iDISCO+成像技术,研究人员精确测量了免疫缺陷小鼠体内移植的人胰岛 细胞与 细胞的数量。经过四周的治疗,与对照组和其他单一疗法相比,DYRK1A抑制剂(Harmine)与GLP1RA(Exendin-4)的组合(简称H+E疗法)显著提升了 细胞的体积和增殖速率。
经过三个月的治疗后,H+E组 细胞的体积达到了0.75立方毫米,是其他组别的4到7倍,且 细胞增殖率提高了2到3倍,并且几乎没有观察到 细胞的死亡现象。
另一款选择性DYRK1A抑制剂2.2c与Exendin-4的联合使用,也获得了与H+E疗法相似的效果, 细胞体积增加了4到5倍。即便停药一个月,H+E组的 细胞体积增长依然保持稳定,增殖活动回归至初始水平。
H+E疗法不仅增加了 细胞的数量,还提升了它们的功能,改善了葡萄糖耐受性,增强了胰岛素的分泌能力,且未引发低血糖。在长期效果方面, 细胞功能保持正常,展现出优秀的持久性。至于 细胞,H+E疗法对其体积和增殖并未产生显著影响。
图1:harmine-exendin-4增加体内人胰岛 细胞水平
图2:harmine-exendin-4增强人胰岛 细胞功能
安全性评估显示,接受H+E疗法的小鼠行为正常,组织检查未发现任何明显的病理变化或异常增殖。在链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病模型中,H+E疗法显著提升了 细胞体积,血浆人胰岛素水平显著升高,葡萄糖耐受性增强,血糖水平得以持续改善,且 细胞体积未受影响。
值得一提的是,提前一周开始H+E疗法能显著提高早期 细胞的存活率,整个治疗过程中, 细胞体积比对照组高出50%,增殖率上升,死亡率下降,这表明H+E疗法具有早期保护作用。
RNA测序分析揭示,H+E疗法提升了VGF基因的mRNA表达水平,促进了VGF及其衍生肽TLQP-21的分泌,同时还减轻了因缺氧引起的内质网应激导致的 细胞死亡。在H+E疗法处理后的胰岛移植组织中,内皮细胞相关基因PECAM1、ESM1和VWF的表达上调,表明血管化程度增加。PECAM1/CD31免疫染色进一步确认了H+E组的胰岛移植物具有更加丰富的血管网络。
图3:VGF介导体内harmine-exendin-4诱导的人胰岛 细胞的保护和扩增
图4:Harmine-exendin-4增强胰岛移植物血管形成
综上所述,DYRK1A抑制剂与GLP1RA的联合疗法能够显著增加体内人胰岛 细胞数量,通过促进 细胞的增殖、功能和存活来实现,且这一过程由VGF介导。这项研究证实了该联合疗法在糖尿病治疗上的巨大潜力及安全性,预示着其在临床应用上的广阔前景。(100yiyao.com)
参考文献:
Rosselot C, Li Y, Wang P, et al. Harmine and exendin-4 combination therapy safely expands human cell mass in vivo in a mouse xenograft system.Sci Transl Med. 2024;16(755):eadg3456. doi:10.1126/scitranslmed.adg3456
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