Nature：利用分裂内含肽表达dystrophin蛋白来治疗杜氏肌营养不良症

杜氏肌症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）是由编码肌营养不良蛋白（dystrophin，也被成为抗肌萎缩蛋白）的基因DMD（该基因长约220万bp）发生功能丧失突变引起的，是人类最常见的遗传疾病之一。在肌肉中，肌营养不良蛋白为427 kDa的蛋白质，在保护细胞免受机械应力方面起着关键作用，它还通过为多种蛋白质提供支架来调节多种细胞内信号通路。

肌营养不良蛋白的缺失会导致和再生的循环、进行性肌肉萎缩、炎症浸润并最终导致心脏和。为了开发针对DMD的基因疗法，之前已经开发了 微抗肌萎缩蛋白 （ Dys）版本，其小到可以通过腺相关病毒（AAV）载体递送。但是，这些微蛋白（约占全长肌营养不良蛋白的33%）缺乏关键的功能域，在动物模型和患者中表现出不完全的表型回复。由此表明，表达更长即功能更完善的较大或全长肌营养不良蛋白可以带来更好的疗效。

近日，来自美国华盛顿大学医学院的Jeffrey S. Chamberlain教授在Nature杂志上发表文章Split intein-mediated protein trans-splicing to express large dystrophins。在该研究中，研究团队开发了一种利用分裂内含肽（split intein）介导的蛋白质反式剪接机制来表达大型肌营养不良蛋白的新方法。该方法可以有效连接两或三个片段以生成较大或全长肌营养不良蛋白。通过低剂量的两或三个靶向性AAV递送到肌营养不良小鼠体内，可实现大型肌营养不良蛋白的强效表达，且较微型肌营养不良蛋白表现更显著的生理改善。