Cancer Res：靶向YAP活性和谷氨酰胺代谢通过阻止细胞外基质积累协同抑制肿瘤进展

来源：100医药网 2024-08-24 14:27

本研究结果表明，抑制谷氨酰胺的可用性通过降低cAMP/ pka依赖性LATS磷酸化导致癌细胞中YAP的激活，从而通过与邻近成纤维细胞的相互作用促进ECM沉积。

组织微环境，包括细胞外基质(ECM)的刚度，是控制细胞形态和多种细胞内机制的机械信号的来源。许多实体瘤表现出多种ECM成分的表达增加，如纤维连接蛋白、弹性蛋白、纤维胶原和层粘连蛋白。值得注意的是，在包括和在内的许多实体肿瘤中，成纤维细胞/肌成纤维细胞的浸润和随后大量富含胶原的ECM的积累是明显的;这种现象与不良预后和对全身治疗的抵抗高度相关。因此，了解调节癌症相关成纤维细胞激活的机制对于改善抗癌治疗和患者预后至关重要。

谷氨酰胺通过控制抗氧化防御、作为生物合成前体、调节能量产生和细胞信号传导，在癌变的各个方面发挥关键作用。虽然针对谷氨酰胺代谢的药物已经被开发出来，但使用了几种机制来逃避谷氨酰胺代谢抑制剂的作用。越来越多的证据表明，营养物质是肿瘤微环境(TME)的关键组成部分，作为调节细胞功能的信号分子发挥着非规范的作用。然而，控制肿瘤内谷氨酰胺可用性变化的间质激活或纤维化的信号通路在很大程度上仍然未知。

转录因子YAP对TME的化学、物理和细胞组成有重要影响。YAP的亚细胞定位和转录活性由Hippo调控，Hippo是由哺乳动物ste20样激酶1和2(分别为MST1和MST2)以及大肿瘤抑制因子1/2 (LATS1/2)调控的。LATS对两种下游转录共激活因子YAP和WW结构域转录调节蛋白1 (WWTR1)，通过直接磷酸化。Hippo激酶级联的失活导致去磷酸化、核易位以及随后YAP和TAZ的激活，进而通过主要结合TEA结构域(TEAD)转录因子家族诱导基因表达。

YAP机械信号促进纤维化，导致ECM硬化，从而阻碍物渗透到肿瘤中。因此，无论是单独使用还是与其他联合使用，靶向YAP/TAZ都是一种很有前景的治疗策略。TME内的许多刺激调节YAP信号传导;然而，谷氨酰胺限制是否可以调节肿瘤中的YAP信号和ECM积累仍不清楚。此外，谷氨酰胺剥夺激活YAP信号的机制尚不清楚。

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近日，来自韩国庆北大学医学院内科的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为 Targeting YAP Activity and Glutamine Metabolism Cooperatively Suppresses Tumor Progression by Preventing Extracellular Matrix Accumulation 的文章，该研究发现YAP信号通路是细胞外基质积累的重要驱动因素，并揭示了YAP激活响应谷氨酰胺利用抑制的机制，此外，共同靶向YAP和谷氨酰胺利用可抑制肿瘤生长。

癌细胞利用多种机制来逃避谷氨酰胺代谢抑制剂的作用，控制肿瘤内谷氨酰胺可用性改变反应的途径可能代表与这些抑制剂联合策略的治疗靶点。在这里，研究者发现靶向谷氨酰胺利用通过减少大肿瘤抑制因子(LATS)的环磷酸腺苷(cAMP)/蛋白激酶A (PKA)依赖性磷酸化，刺激癌细胞中的YAP信号传导。

联合靶向CTGF和谷氨酰胺利用对ECM沉积和肿瘤生长的影响

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YAP激活升高通过增加结缔组织生长因子(CTGF)的分泌诱导细胞外基质(ECM)沉积，促进周围成纤维细胞产生纤维连接蛋白和胶原。因此，抑制YAP与抑制谷氨酰胺利用协同作用，在体内有效抑制肿瘤生长，同时减少ECM沉积。阻断ECM重塑也增强了谷氨酰胺利用抑制剂的肿瘤抑制作用。总的来说，这些数据揭示了靶向谷氨酰胺利用增加细胞外基质积累的机制，并确定了降低ECM水平和提高谷氨酰胺代谢抑制剂疗效的潜在策略。

靶向YAP和谷氨酰胺利用对ECM沉积的影响

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综上所述，本研究结果表明，抑制谷氨酰胺的可用性通过降低cAMP/ pka依赖性LATS磷酸化导致癌细胞中YAP的激活，从而通过与邻近成纤维细胞的相互作用促进ECM沉积。本研究提供了谷氨酰胺可用性如何通过调节TME内的Hippo/YAP信号影响ECM沉积的全面概述。靶向YAP活性，或采用抗纤维化策略，可能潜在地降低ECM水平并增加谷氨酰胺代谢抑制剂的疗效。( 100yiyao.com）

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