Immunity:细胞因子METRNL可通过破坏线粒体功能抑制CD8+T细胞抗肿瘤活性 |
该团队首先对从未经治疗的胶质母细胞瘤(GBM)、(PRAD)、膀胱尿路上皮癌(PRAD)和肾(RCC)患者中分离出的TIL和外周血单核细胞(PBMC)进行RNA-seq分析,将METRNL确定所有四种肿瘤类型共有的CD8+TIL和PBMC之间显示出差异表达的基因。随后,他们将分泌METRNL的CD8+T细胞与幼稚CD8+T细胞共培养,发现可引起增殖减少,若利用siRNA抑制Metrnl表达,则能减缓小鼠体内肿瘤进展。除了肿瘤浸润CD8+T细胞外,他们进一步分析了PRAD浸润免疫细胞的单细胞测序数据,确认单核/巨噬细胞和树突状细胞也会表达METRNL,且自分泌和旁分泌信号传导均可对CD8+TIL产生抑制作用。
线粒体的积累是CD8+TIL特征之一,已知METRNL可调节葡萄糖耐量和线粒体电子传递链等多种代谢过程,于是该团队用线粒体膜电位染料TMRM和示踪染料MitoTracker测定METRNL暴露后T细胞中线粒体结构完整性,结果显示T细胞中MitoTracker染色呈剂量依赖性减少且膜电位遭到破坏,这些变化直接导致ROS累积、DNA双链断裂以及细胞凋亡增加。为进一步了解由此引起的代谢变化,他们在高剂量METRNL暴露后对CD8+T细胞的代谢物进行了液相色谱-质谱分析,与对照组间差异最明显的代谢途径与糖酵解有关,暴露组的糖酵解产物增加。
接下来,他们比较了WT和Metrn1-/-CD8+T细胞的差异表达基因,观察到编码T细胞效应细胞因子(Gzma/f/g)、炎症细胞因子(Il-10/13/24/4/5等)、趋化因子受体(Ccr1、Cxcr1)的基因在Metrn1-/-CD8+T细胞中上调。为识别METRNL下游的转录因子,他们使用ISMARA工具重新分析上述RNA-seq数据,发现最显著的差异存在于E2F中,之前的工作已报道E2F、PPAR 和METRNL在缓解骨骼肌胰岛素抵抗中的联系【3】,他们测试了METRNL处理后CD8+T细胞中PPAR 的转录及活性,一方面METRNL处理增加了PPARD表达,但该效果在加入E2F泛抑制剂后被消除,另一方面,他们发现在WT CD8+T细胞中加入PPAR 拮抗剂后,细胞中线粒体呼吸能力呈剂量依赖性增加,提示METRNL通过CD8+T细胞中的E2F-PPARd途径对线粒体呼吸产生影响。
模式图(Credit:Immunity)
综上,这项工作证明细胞因子METRNL是CD8+T细胞代谢的可逆调节因子,可促进肿瘤微环境中TIL功能减退,因此,可通过靶向METRNL-E2F-PPAR 轴来支持CD8+TIL线粒体功能以发挥抗肿瘤活性。
医药网新闻- 相关报道
-
- Nature:交替高脂饮食通过重编程中性粒细胞促进动脉粥样硬化的发展 (2024-10-15)
- 购置处方药却不必要处方?医保基金散失“黑洞”查询拜访 (2024-10-15)
- 《恒久照顾护士保险照顾护士服务机构定点治理方法(试行)》政策解读 (2024-10-15)
- Nature子刊:陈子江院士团队揭示母亲肥胖对围产期及子代健康的影响 (2024-10-15)
- Cell:生物分子凝聚体调节细胞的电化学平衡 (2024-10-15)
- Cell:TEX264驱动的选择性自噬促进DNA修复和细胞存活 (2024-10-15)
- 百济神州PD (2024-10-15)
- Nature Methods:中国科大在蛋白质从头设计方法研究中取得重要进展 (2024-10-15)
- 上海口腔疑难种植修复-鼎植口腔门诊-鼎植VIIV专利种牙 (2024-10-15)
- Cell Metab:初波/孙金鹏/于晓/柴人杰/徐云飞揭示GPR56感知17α (2024-10-15)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040