Cancer Res：粘附GPCR ADGRE2维持蛋白平衡并促进急性髓性白血病进展

来源：100医药网 2024-08-28 14:01

该研究揭示了ADGRE2在急性髓性白血病中的作用和机制，并为治疗急性髓性白血病提供了一个有希望的治疗策略。

急性髓性(AML)细胞，特别是白血病(LSC)，在细胞表面表达某些蛋白，用于接收外部信号和细胞-细胞或细胞-基质粘附。其中一些分子主要在LSCs中表达，但在正常(HSC)中不表达或仅低表达，这为选择性杀死LSCs而保留正常造血干细胞提供了机会。

G蛋白偶联受体(GPCR)是一个由7种跨膜蛋白组成的大家族，可以介导信号转导和细胞粘附。据报道，gpcr的异常表达可促进多种癌症的发展。然而，只有少数GPCRs，包括CXCR4、GPR132、P2RY14、Cb2、GPR84、ADGRG1，ADGRE5和CALCRL，已被报道在AML中发挥作用。

粘附GPCR是一个有趣的GPCR亚家族，与人类的反应和炎症密切相关。粘附GPCR由于其具有较大的多结构域N端和高度保守的自蛋白水解诱导结构域等独特的特征而越来越受到人们的关注。转录组分析表明，一些粘附gpcr成员在AML中异常表达。然而，到目前为止，只有ADGRE5和ADGRG1被报道调节AML的功能，其他粘附gpcr是否在AML中发挥某些作用仍然知之甚少。

DNAJB1是B类j结构域蛋白的主要成员，也是HSP70的重要共伴侣。DNAJB1、HSP70和核苷酸交换因子构成了鉴定未折叠或错误折叠蛋白的关键且普遍存在的三方伴侣复合体。DNAJB1通过j结构域识别并结合非天然客户蛋白，将其呈递给HSP70，并诱导HSP70的atp酶活性，这种三方伴侣复合物在维持蛋白质平衡中是必不可少的。

蛋白质平衡崩溃描述了处理细胞内应激的能力下降和无法维持蛋白质平衡，这伴随着内质网(ER)中未折叠/错误折叠蛋白质的积累。适应性未折叠蛋白反应(UPR)可以被激活来缓冲内质网的功能。通常会提高翻译率以维持其快速增殖，因此面临更多错误折叠的蛋白质，并且更加依赖这种伴侣复合物。据报道，靶向DNAJB1-HSP70伴侣复合物对治疗癌症具有潜在的益处。然而，DNAJB1在AML中的作用仍然知之甚少。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39082681/

近日，来自浙江大学医学院干细胞与再生医学中心第一附属医院的研究者们在Cancer Res杂志上发表了题为 Adhesion GPCR ADGRE2 Maintains Proteostasis to Promote Progression in Acute Myeloid Leukemia 的文章，该研究揭示了ADGRE2在急性髓性白血病中的作用和机制，并为治疗急性髓性白血病提供了一个有希望的治疗策略。

急性髓性白血病(AML)是一种侵袭性和异质性的血液，在老年患者中，由于缺乏有效的治疗方法，AML发病率高，预后差。G蛋白偶联受体(GPCR)在生理过程和人类疾病中发挥着不可或缺的作用。特别是，三分之一的粘附gpcr，第二大gpcr群，在造血干细胞和祖细胞或谱系细胞中高度表达。在这里，研究者研究了粘附gpcr在AML中的作用，以及它们是否可以作为抗白血病的靶点。

在本研究中，通过和功能分析系统筛选粘附gpcr对AML功能的影响，研究者鉴定出一种在AML中高表达的粘附GPCR ADGRE2，它在体外和体内对促进AML的生长起着关键作用，它在AML中高表达，特别是在白血病干细胞中，这与患者预后差有关。

沉默ADGRE2不仅在体外对AML细胞系和来源于AML患者的细胞具有抗白血病作用，而且在体内也延缓了异种移植模型中AML的进展。而且ADGRE2敲低(KD)会破坏AML细胞的蛋白平衡并诱导内质网应激。

在AML中，ADGRE2表达增加，通过MEK/AP1/DUSP1轴调节蛋白酶平衡

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从机制上讲，DGRE2激活磷脂酶C (PLC )/蛋白激酶C (PKC)/MEK/ERK/AP1信号轴，增强DUSP1的表达。DUSP1是一种蛋白磷酸酶，维持DNAJB1 J-结构域Ser16的去磷酸化状态，促进DNAJB1与HSP70的相互作用，维持蛋白稳态，促进AML的功能。最后，研究者证明了联合抑制MEK1/2、AP1和DUSP1对AML小鼠的治疗效果，表明该策略在治疗AML方面具有显著的治疗潜力。

ADGRE2维持蛋白平衡以促进AML的进展

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39082681/

综上所述，在这项研究中，研究者发现了一个粘附GPCR成员ADGRE2，它通过激活PLC /PKC/MEK/ERK/AP1/DUSP1信号轴，在AML中发挥致癌作用，通过DNAJB1的去磷酸化和随后DNAJB1 - hsp70相互作用的增加，促进了蛋白酶的维持。该研究揭示了ADGRE2在急性髓性白血病中的作用和机制，并为治疗急性髓性白血病提供了一个有希望的治疗策略。( 100yiyao.com）

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