四川大学综述:癌症治疗的明日之星——AKT,肿瘤治疗广谱靶点 |
来源:医诺维 2024-08-30 09:04
从全球研发来看,AKT抑制剂潜力巨大且赛道不拥挤。据智慧芽数据库统计,全球AKT抑制剂在研项目有55款,其中近50%(27款)处于临床前阶段,进入临床Ⅲ期的仅有6款。AKT是一种分子量约60kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶,也称为蛋白激酶B(PKB),在调节代谢、细胞存活、生成等多种生物反应中发挥重要作用。AKT具有3种亚型:AKT1(PKB )、AKT2(PKB )、AKT3(PKB )。亚型具有相似的结构,均由氨基末端PH结构域、中部结合ATP的激酶结构域和羧基末端的调节结构域组成,且具有80%的序列同源性。
四川大学华西医院的研究人员在 Journal of Hematology Oncology 期刊上发表了一篇题为"Targeting Akt in cancer for precision therapy"的系统综述。
这项综述重点介绍了Akt信号通路的进展,回顾了Akt抑制剂临床研究数据,并讨论可能有助于使用Akt抑制剂进行癌症个性化治疗的潜在生物标志物。此外,还讨论了Akt如何使对某些物产生易感性。
AKT处于PI3K/AKT/mTOR信号通路(简称PAM通路)的核心节点。此信号通路被多种类型的细胞刺激或毒性损伤激活,调节基本的细胞功能。生长因子与其受体酪氨酸激酶(RTK)结合,刺激PI3K催化PIP3的产生。PIP3作为第二信使,帮助激活AKT。AKT通过磷酸化多种激酶和转录因子,调节细胞的关键过程。
PI3K/AKT/mTOR信号通路(源自参考文献:doi:10.1080/13543784.2019.1676726)
PI3K/AKT/mTOR是人类癌症中最常发生改变的通路,在38%的癌症患者存在异常。该通路异常激活会引起一系列疾病,如癌症、、自身性疾病和血液淋巴系统疾病。超过50%的肿瘤中AKT过度激活,包括、、头颈部肿瘤、、、等。
AKT在PI3K/AKT/mTOR信号通路中的位置,练就了"十八般武艺"。AKT抑制剂能够让PIK3CA、AKT、PTEN突变的患者获益。抑制AKT活性既可避免抑制上游PI3K造成的严重副作用,也可避免抑制下游mTOR引起的负反馈机制影响药效。因此,寻找有效和选择性的AKT抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。
AKT结构和激活机制研究已超过40年,但由于亚型的高度同源性,造成开发选择性抑制剂异常困难。生物利用度低、不良反应严重、治疗窗口狭窄等不足,让人们对这个靶点望而生畏。如默沙东的MK-2206,在进行了40多项早期试验后最终折戟沉沙。
直到2023年11月17日,美国批准AKT抑制剂Capivasertib(商品名Truqap)上市,与Faslodex(氟维司群)联用,治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。
Capivasertib属于ATP竞争性抑制剂,可抑制AKT三种亚型,"霸占"AKT的ATP结合位点后,直接抑制AKT的磷酸化激酶活性,从而影响PAM通路下游的信号传导,阻断的生长、代谢过程,实现达到抗癌目的。
Capivasertib临床结果惊艳,联合疗法与单用氟维司群相比,疾病进展或死亡风险降低50%。在III期双盲、随机的CAPItello-291研究中,联合疗法与对照组相比,伴有或不伴有AKT通路异常的人群中位无进展生存期(PFS)均改善,在总人群中,PFS为7.2个月对3.6个月,意味着患者生存期更长。突破性成果为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的曙光。
这次获批对AKT赛道具有里程碑意义。2024年8月,Capivasertib启动在中国的Ⅲ期临床,治疗乳腺癌。从全球研发来看,AKT抑制剂潜力巨大且赛道不拥挤。据智慧芽数据库,全球AKT抑制剂在研项目有55款,其中近50%(27款)处于临床前阶段,进入临床Ⅲ期的仅有6款。
AKT抑制剂将来可能会出现"绝代双骄"的竞争格局。国内企业来凯医药的Afuresertib同样抑制所有三种AKT亚型,处临床于Ⅲ期阶段。Ib期研究结果显示,相比氟维司群单药治疗PFS(3-4个月),Afuresertib联合氟维司群的中位PFS增加到7.3个月,同时表现出良好的安全性。这款AKT抑制剂的适应症涵盖、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌及子宫内膜癌等多种癌症。
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