四川大学综述：癌症治疗的明日之星——AKT，肿瘤治疗广谱靶点

来源：医诺维 2024-08-30 09:04

从全球研发来看，AKT抑制剂潜力巨大且赛道不拥挤。据智慧芽数据库统计，全球AKT抑制剂在研项目有55款，其中近50%（27款）处于临床前阶段，进入临床Ⅲ期的仅有6款。

AKT是一种分子量约60kDa的丝氨酸/苏氨酸激酶，也称为蛋白激酶B（PKB），在调节代谢、细胞存活、生成等多种生物反应中发挥重要作用。AKT具有3种亚型：AKT1（PKB ）、AKT2（PKB ）、AKT3（PKB ）。亚型具有相似的结构，均由氨基末端PH结构域、中部结合ATP的激酶结构域和羧基末端的调节结构域组成，且具有80%的序列同源性。

四川大学华西医院的研究人员在 Journal of Hematology Oncology 期刊上发表了一篇题为"Targeting Akt in cancer for precision therapy"的系统综述。

这项综述重点介绍了Akt信号通路的进展，回顾了Akt抑制剂临床研究数据，并讨论可能有助于使用Akt抑制剂进行癌症个性化治疗的潜在生物标志物。此外，还讨论了Akt如何使对某些物产生易感性。

AKT处于PI3K/AKT/mTOR信号通路（简称PAM通路）的核心节点。此信号通路被多种类型的细胞刺激或毒性损伤激活，调节基本的细胞功能。生长因子与其受体酪氨酸激酶（RTK）结合，刺激PI3K催化PIP3的产生。PIP3作为第二信使，帮助激活AKT。AKT通过磷酸化多种激酶和转录因子，调节细胞的关键过程。

PI3K/AKT/mTOR信号通路（源自参考文献：doi：10.1080/13543784.2019.1676726）

PI3K/AKT/mTOR是人类癌症中最常发生改变的通路，在38%的癌症患者存在异常。该通路异常激活会引起一系列疾病，如癌症、、自身性疾病和血液淋巴系统疾病。超过50％的肿瘤中AKT过度激活，包括、、头颈部肿瘤、、、等。

AKT在PI3K/AKT/mTOR信号通路中的位置，练就了"十八般武艺"。AKT抑制剂能够让PIK3CA、AKT、PTEN突变的患者获益。抑制AKT活性既可避免抑制上游PI3K造成的严重副作用，也可避免抑制下游mTOR引起的负反馈机制影响药效。因此，寻找有效和选择性的AKT抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。

AKT结构和激活机制研究已超过40年，但由于亚型的高度同源性，造成开发选择性抑制剂异常困难。生物利用度低、不良反应严重、治疗窗口狭窄等不足，让人们对这个靶点望而生畏。如默沙东的MK-2206，在进行了40多项早期试验后最终折戟沉沙。

直到2023年11月17日，美国批准AKT抑制剂Capivasertib（商品名Truqap）上市，与Faslodex（氟维司群）联用，治疗HR+/HER2-的晚期或转移性乳腺癌成年患者。

Capivasertib属于ATP竞争性抑制剂，可抑制AKT三种亚型，"霸占"AKT的ATP结合位点后，直接抑制AKT的磷酸化激酶活性，从而影响PAM通路下游的信号传导，阻断的生长、代谢过程，实现达到抗癌目的。

Capivasertib临床结果惊艳，联合疗法与单用氟维司群相比，疾病进展或死亡风险降低50%。在III期双盲、随机的CAPItello-291研究中，联合疗法与对照组相比，伴有或不伴有AKT通路异常的人群中位无进展生存期（PFS）均改善，在总人群中，PFS为7.2个月对3.6个月，意味着患者生存期更长。突破性成果为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的曙光。

这次获批对AKT赛道具有里程碑意义。2024年8月，Capivasertib启动在中国的Ⅲ期临床，治疗乳腺癌。从全球研发来看，AKT抑制剂潜力巨大且赛道不拥挤。据智慧芽数据库，全球AKT抑制剂在研项目有55款，其中近50%（27款）处于临床前阶段，进入临床Ⅲ期的仅有6款。

AKT抑制剂将来可能会出现"绝代双骄"的竞争格局。国内企业来凯医药的Afuresertib同样抑制所有三种AKT亚型，处临床于Ⅲ期阶段。Ib期研究结果显示，相比氟维司群单药治疗PFS（3-4个月），Afuresertib联合氟维司群的中位PFS增加到7.3个月，同时表现出良好的安全性。这款AKT抑制剂的适应症涵盖、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌及子宫内膜癌等多种癌症。

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