Science：郑科/林明焰/郭雪江/谭跃球团队系统绘制精子发生中的RNA结合蛋白景观

来源：生物世界 2024-09-03 10:23

该研究为与精子发生和男性不育相关的RNA结合蛋白提供了全面和丰富的资源，并证明了非结构域元件在调控RNA和精子发生中的功能意义。

南京医科大学生殖医学与子代健康全国重点实验室郑科教授和郭雪江教授与南京医科大学基础医学院神经生物学系林明焰副教授及中南大学谭跃球教授等团队合作，在Science期刊发表了题为：The Landscape of RNA-Binding Proteins in Mammalian Spermatogenesis的研究论文。

该研究系统性鉴定哺乳动物生精细胞RNA结合蛋白、RNA结合结构域和非结构域元件，构建其男性不育相关基因突变图谱，并揭示一非结构域元件增强RNA结合和调节精子发生的功能机制。

为了系统地鉴定不同阶段小鼠雄性生殖细胞中的RNA结合蛋白，团队分离了精原细胞、粗线期精母细胞和圆形精子细胞，并进行了RNA相互作用组捕获（RNA interactome capture，RIC）。研究建立了较完整的精子发生 RNA结合蛋白图谱，并发现那些具有从前未知的RNA相关活性、特异于减数分裂和精子变形阶段发挥功能的RNA结合蛋白。论文进一步展示了RNA结合蛋白在精子发生过程中的多层次动态性，涵盖了蛋白质组表达模式、蛋白质组-转录组同步/非同步性、相对RNA结合活性和核糖核蛋白（RNP）协同行为。

接下来，研究团队用RBDmap方法进一步捕获睾丸RNA交联肽，用以筛选RNA结合结构域和非结构域元件，进而用多种方法对其普遍性、特性、功能等进行生物信息分析和实验研究。研究发现了一种多两性非结构域元件，称为谷氨酸-精氨酸（ER）基序，是一种广泛存在的富含E和R的短片段，它与RNA结合蛋白中的卷曲螺旋（coiled-coil）区域在位置上偶联，具有邻近残基对的进化共变异特征，并显著增强了其宿主蛋白结合RNA的能力。研究聚焦RNA结合蛋白NONO（含非POU结构域的八聚体结合蛋白）中的ER基序，利用动物模型、并在单细胞转录组水平上证明其调节生精细胞从有丝分裂期到减数分裂期的转变。

研究团队还整合了非梗阻性无精子症或少精子症患者的男性不育队列的全外显子组测序图谱，以此在系统层面上揭示RNA结合蛋白对男性不育的突出作用及ER基序等非结构域元件的潜在临床致病性。

RNA结合蛋白与哺乳动物精子发生和男性不育。RNA结合蛋白在精子发生过程中通过各种RNA结合结构域和非结构域元件与RNA动态相互作用。谷氨酸-精氨酸（ER）基序是一种存在于卷曲螺旋（coiled-coil）区域中的非结构域元件。它作为RNA结合增强子发挥作用，促进NONO-RNA相互作用并确保适当的雄性生殖细胞。RNA结合蛋白，包括其ER基序变体，是男性不育遗传结构的重要组成部分。

该研究为与精子发生和男性不育相关的RNA结合蛋白提供了全面和丰富的资源，并证明了非结构域元件在调控RNA和精子发生中的功能意义，突显了该资源在解码男性生育的遗传和分子基础方面的潜在宽广而重要的价值。

李阳博士后（郑科课题组）、王媛媛博士（林明焰课题组）、谭跃球教授（中南大学）、岳秋玲博士（郑科课题组）、郭曰帅博士（郭雪江课题组）、阎若禹硕士（林明焰与叶岚教授课题组联合培养）、蒙岚岚博士（谭跃球课题组）按序为论文共同第一作者。南京医科大学郑科教授、林明焰副教授、郭雪江教授为该论文的共同通讯作者。该工作得到了国内/外多家科研机构的专家/同行/同事们的倾力合作与帮助，也得到了南京医科大学沙家豪教授和胡志斌教授的长期大力支持。

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